晚期膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的化療及靶向治療藥物進(jìn)展

李一鳴 邱紅

惡性膽道系統(tǒng)腫瘤(biliary tract cancer，BTC)起源于膽道上皮細(xì)胞，有腺癌、鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等病理學(xué)類型，根據(jù)解剖學(xué)來源可分為肝內(nèi)膽管癌(ICC)、膽囊癌(GBC)、肝外膽管癌(ECC)，其中ECC分為肝門部膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌，但由于對胚胎發(fā)育及基因組分析等認(rèn)識的深入，對此分類還有一定爭議[1]。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤局部浸潤轉(zhuǎn)移常見，根治性切除術(shù)5年存活率也僅約16.5%，缺乏特異性癥狀，早期發(fā)現(xiàn)困難，5年存活率為5%[2]。晚期BTC姑息性化療效果較差，目前缺乏針對性的靶向藥物。近年來隨著基因組分析進(jìn)展及分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)展，進(jìn)一步闡明膽道腫瘤發(fā)病機(jī)制，很多新型靶向藥物，如針對表皮生長因子受體(EGFR)家族靶點(diǎn)、抗血管生成藥物靶點(diǎn)、MEK抑制劑、IDH1/2抑制劑及成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑顯示了具有一定前景的抗腫瘤活性，部分藥物已經(jīng)獲得臨床試驗(yàn)成功及適應(yīng)證批準(zhǔn)?；熍c靶向治療的聯(lián)合治療也有很多研究在探索。本文就近年來BTC的姑息性化療、靶向治療藥物進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、化療

1.晚期BTC一線化療：目前BTC一線治療最常用的化療方案為以吉西他濱和鉑類聯(lián)合治療方案(GC方案)。1999年一項(xiàng)小樣本Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)吉西他濱單藥作為進(jìn)展期BTC的治療標(biāo)準(zhǔn)[3]。2010年，隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)ABC-02研究共入組410例晚期BTC病人[4]，研究組采用吉西他濱順鉑聯(lián)合治療方案，單藥吉西他濱組中位總生存(OS)為8.1個(gè)月，聯(lián)合治療組中位OS為11.7個(gè)月，有顯著延長，中位無進(jìn)展生存(PFS)為8.0個(gè)月，而單藥組為5.0 個(gè)月(P<0.001)。這一結(jié)果的亞洲人群被日本BT22研究證實(shí)[5]，該研究入組83例晚期BTC病人，GC方案組中位OS及PFS分別為11.2個(gè)月及5.8個(gè)月，而單藥吉西他濱組僅為7.7個(gè)月及3.7個(gè)月?；诖?，GC方案作為進(jìn)展期BTC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。

GC方案消化道等不良反應(yīng)較大，日本學(xué)者在非劣效性研究設(shè)計(jì)的JCOG1113 FUGA-BT研究中探索了替吉奧聯(lián)合吉西他濱方案(GS方案)在晚期BTC中的療效及安全性[6]。Von等[7]在白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案對晚期BTC的ORR為48%(高于GC方案或GS方案，約30%)，中位OS為12.2月。后續(xù)幾項(xiàng)小樣本研究證實(shí)了類似的研究結(jié)果[8-10]。非吉西他濱聯(lián)和的治療方案在BTC領(lǐng)域也有一些回顧性研究探索。98例晚期BTC病人接受FOLFIRI(伊立替康+FU+LV)方案治療[11]，其中一線治療病人8例的PFS為3.1個(gè)月，似乎并不優(yōu)于吉西他濱為主方案，但需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

三藥治療在BTC領(lǐng)域的研究也有開展。日本學(xué)者在KHBO 1002研究中探索了吉西他濱聯(lián)合順鉑及替吉奧方案(GCS方案)的療效[12]，50例病人入組，中位OS為16.2個(gè)月，Grade3～4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為32%，貧血為32%，血小板減少為10%，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為4%。一項(xiàng)納入60 例病人的Ⅱ期臨床研究證實(shí)[13]，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱及順鉑(GAP方案)的中位PFS為11.8個(gè)月，部分緩解(PR)率為45%，疾病控制率為84%，中位OS為 19.2 個(gè)月，Grade3級以上的中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)。雖然缺乏更大樣本的研究數(shù)據(jù)，但三藥聯(lián)合化療體現(xiàn)了更高的有效率，開展三藥化療需要較強(qiáng)的支持治療保障。

2.晚期BTC的二線治療：晚期BTC一線治療失敗病人常常由于感染、黃疸、營養(yǎng)狀況惡化等原因往往不耐耐受二線治療或沒有辦法接受二線治療。二線化療的臨床價(jià)值目前尚缺乏足夠證據(jù)支持。目前指南對于一線治療進(jìn)展病人，建議采取膽道支架或經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)引流減黃、抗感染等對癥支持處理。然而部分小樣本回顧性和前瞻性研究顯示二線治療可能有潛在獲益[14-17]，二線治療多采用單藥治療，PFS為4.0個(gè)月左右，OS為 8.0個(gè)月左右。部分選擇性晚期BTC病人接受二線化療的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究ABC06研究在2019年ASCO年會(huì)上公布，mFOLFOX組中位OS、6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為6.2個(gè)月、50.6%和25.9%，最佳支持治療組的中位OS、6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為5.3個(gè)月、35.5%和11.4%，奠定了膽管癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案選擇。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合方案是晚期BTC標(biāo)準(zhǔn)一線化療選擇，現(xiàn)有部分小樣本Ⅱ期研究支持白蛋白紫杉醇等新型藥物，三藥聯(lián)合治療可以帶來更好的生存獲益，但需要對病人謹(jǐn)慎選擇并給予積極的支持治療。小樣本研究支持二線治療可以采用單藥化療，聯(lián)合治療需要更多研究數(shù)據(jù)支持。

二、分子靶向治療

基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)均顯示膽道腫瘤具有高度異質(zhì)性[18]。近年來，隨著二代測序等分子檢測技術(shù)的日趨完善，一些研究采用多組學(xué)方法對iCCA的基因譜及表達(dá)譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了大量相關(guān)的基因改變，各種靶向治療藥物在膽道系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究也越來越多。

1.EGFR信號通路：約有55%的ICC病人存在EGFR過表達(dá)，1%的ICC存在HER2擴(kuò)增[19]。EGFR單抗藥物西妥昔單抗多采用與化療連用的研究設(shè)計(jì)，一項(xiàng)納入30例病人的小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)聯(lián)合西妥昔單抗獲得了很高ORR(63%)，其中3例完全緩解(CR)率(10%)[20]。然后，另一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅱ期BINGO研究證實(shí)GEMOX聯(lián)合西妥昔單抗的中位PFS為6.1個(gè)月(單純化療5.5個(gè)月)，中位OS為12.4個(gè)月(對照組11.0個(gè)月)，結(jié)果并沒有明顯優(yōu)勢[21]。納入KRAS野生型晚期BTC的研究，帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑(46例)，GEMOX方案(31例)兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究均達(dá)到74%的6個(gè)月PFS，ORR為45%[22-23]。但帕尼單抗聯(lián)合GEMOX方案最大隨機(jī)Ⅱ期研究(Vecti-BIL研究)顯示生存率無差異[24]，帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱和依立替康的Ⅱ期研究OS無差異[25]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究探索了EGFR的小分子TKI藥物厄洛替尼聯(lián)合GEMOX方案對比GEMOX療效的差異，ITT人群PFS或OS沒有差異[26]。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，抗EGFR靶向藥物的聯(lián)合治療獲益數(shù)據(jù)不太一致，期待目前正在入組的曲妥珠單抗及阿法替尼相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

2.RAS/RAF/MEK/MAPK通路：MEK抑制劑司美替尼在28例的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為9.8個(gè)月[27]。司美替尼聯(lián)合GC方案的Ib期研究中中位PFS為6.4個(gè)月[28]。一項(xiàng)研究納入8例BRAF V600突變病人，口服BRAF抑制劑維羅非尼，有1例持續(xù)緩解長達(dá)12個(gè)月，4例病情穩(wěn)定[29]。2019 ASCO-GI會(huì)議報(bào)告了ROAR籃子試驗(yàn)中35例含有BRAF V600E突變BTC病人接受BRAF抑制劑達(dá)沙非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療的數(shù)據(jù)，客觀緩解率(ORR)為42%，中位PFS為9.2個(gè)月，中位OS為11.7個(gè)月，療效與GC方案一線化療相當(dāng)。

3.PI3K/AKT/mTOR通路：ICC中存在25%的PI3K/AKT/mTOR信號通路異常轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。然而，AKT抑制劑MK206的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的8例病人療效令人失望[31]。mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合GC方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示耐受性較好[32]，27例病人中位PFS為6.0個(gè)月，中位OS為9.5 m，14例在12周內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤控制，2例部分緩解。PI3K抑制劑BKM120聯(lián)合mFOLFOX6的研究中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人比例高達(dá)76%，限制了后續(xù)研究的開展[33]。

4.抗血管生成治療靶點(diǎn)：貝伐單抗在BTC領(lǐng)域的研究也多采用聯(lián)合治療策略開張。貝伐單抗其與GEMOX聯(lián)合共納入35例病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示6個(gè)月PFS率為63%，雖然低于研究假設(shè)預(yù)設(shè)值70%，但高于GEMOX治療組[34]。貝伐單抗聯(lián)和FOLFIRI方案治療13例肝內(nèi)膽管癌的回顧性分析顯示，貝伐單抗及EGFR-TKI類藥物厄洛替尼聯(lián)和治療BTC的可評估療效的49例病人中有6(12%)例獲得PR，SD 率為51%，中位OS為9.9個(gè)月，TTP時(shí)間為4.4個(gè)月，優(yōu)于既往化療的結(jié)果[35]。2018年一項(xiàng)研究采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱及貝伐單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組50例病人，PR率24%，DCR為72%，中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS為10.2個(gè)月，也顯示了較好的疾病控制率[36]。雷莫蘆單抗是抗VEGFR-2單抗。2018年ASCO年會(huì)上報(bào)道了BTC領(lǐng)域二線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，入組57例病人，ORR為0，DCR為44%，中位PFS及中位OS分別為2.73和6.31個(gè)月，與二線化療數(shù)值相近，但耐受性好。從目前抗血管生成單抗藥物的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)來看，值得進(jìn)一步開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

多靶點(diǎn)抗血管生成藥物在BTC領(lǐng)域也進(jìn)行了探索。索拉非尼單藥二線治療BTC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組56例，PFS僅為1.7個(gè)月，客觀反應(yīng)率為8.9%，疾病控制率為50%[37]。索拉菲尼/安慰劑聯(lián)合吉西他濱的雙盲Ⅱ期臨床研究，共納入102例晚期BTC病人，兩組PFS分別為3.0個(gè)月和 4.個(gè)月，OS為8.4 個(gè)月和11.2個(gè)月，并沒有顯著優(yōu)勢[38]。西地尼布的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究ABC-03也采用了聯(lián)合治療策略，西地尼布聯(lián)合GC方案的ORR為44%，高于觀察組(安慰劑聯(lián)合GC組)的19%，提高了6個(gè)月PFS率(70.5% vs.61.3%，P>0.05)，但主要研究終點(diǎn)PFS兩組之間無明顯差異(8.0 個(gè)月和7.4個(gè)月)，導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因可能是西地尼布耐受性較差未能持續(xù)用藥[39]。其他具有抗血管生成作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼等也未獲得滿意療效，ORR為10%[40]。瑞戈非尼二線治療BTC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組39例病人[41]，其中33例可評估療效，中位PFS及中位OS分別為3.7及5.4個(gè)月，1年生存率為35.9%，18個(gè)月生存率為 25.6%，顯示了較好的療效。另一項(xiàng)瑞戈非尼二線治療BTC的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果類似，中位PFS 為15.6周，中位OS 為31.8 周，1年生存率40%，18個(gè)月生存率32%[42]。瑞戈非尼在晚期BTC二線治療價(jià)值具有繼續(xù)深入研究意義，然而推至一線和化療聯(lián)用的價(jià)值有待時(shí)間檢驗(yàn)。

5.異檸檬酸脫氫酶(IDH)靶點(diǎn)：IDH抑制劑在BTC領(lǐng)域應(yīng)用是近年來NGS檢測技術(shù)發(fā)展對BTC領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)。IDH是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶，同時(shí)還參與細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的調(diào)節(jié)。肝內(nèi)膽管癌IDH1/IDH2突變發(fā)生率為23%，而肝外膽管細(xì)胞癌和膽囊癌均未發(fā)現(xiàn)[29]。AG-120是是第一個(gè)靶向IDH1的抑制劑，2017年ASCO報(bào)道的Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入73例IDH1突變肝內(nèi)膽管癌病人，耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，貧血是最常見的3級不良事件(5%)，在72例療效可評價(jià)病人中，4例(6%)為PR，40例(56%)為SD，CDR達(dá)62%，6個(gè)月PFS率為40%，其中8例病人持續(xù)使用時(shí)間超過1年。全球多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ClarIDHy研究在2019年ESMO會(huì)議上公布了185例病人的初步研究數(shù)據(jù)，研究組中位PFS為3.8個(gè)月，6個(gè)月PFS率38.5%，12個(gè)月PFS率20.7%，DCR為61%。IDH2 抑制劑AG-221目前也在包括膽管癌在內(nèi)的IDH2突變實(shí)體瘤目前也在入組中(NCT02273739)。

6.FGFR靶點(diǎn)：FGFR融合基因在膽管癌中較常見，但幾乎僅見于肝內(nèi)膽管癌，15%的肝內(nèi)膽管癌可測到FGFR基因融合，F(xiàn)GFR基因融合可引起非配體依賴的酪氨酸激酶激活并活化下游信號通路[43]。泛FGFR抑制劑BGJ398的一項(xiàng)Ⅱ期研究入組攜帶有FGFR基因融合或其他變異的難治性BTC病人61例[44]，其中FGFR融合48例，突變8例，擴(kuò)增3例，有腫瘤退縮的病人全部都是FGFR基因融合，整體ORR為14.5%(FGFR基因融合者為18.8%)，DCR為75.4%(FGFR基因融合者為83.3%)，預(yù)計(jì)中位PFS為5.8個(gè)月，主要不良反應(yīng)為高磷血癥、乏力、口腔炎和脫發(fā)，Grade3到4級不良反應(yīng)發(fā)生率為41%。Erdafitinib也是泛FGFR抑制劑，Ⅰ期臨床研究入組187 例攜帶有FGFR基因變異的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的實(shí)體瘤病人[45]，含11例膽管癌，膽管癌的ORR為27.3%，常見不良反應(yīng)類似，有高磷血癥、口干和無力。泛FGFR抑制劑Derazantinib的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究納入29 例FGFR2基因融合的膽管癌病人[46]，ORR為20.7%，DCR為82.8%，常見不良反應(yīng)包括高磷血癥、乏力和眼毒性。Pemigatinib的FIGHT-202研究共入組146 例經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌病人[47]，107例FGFR2基因融合或重排病人 ORR為35.5%，中位PFS 為6.9個(gè)月，F(xiàn)GFR擴(kuò)增等其他基因異常類型治療無效。2019年ASCO 報(bào)告了在亞洲人群Ⅱa期臨床研究數(shù)據(jù)，攜帶FGFR基因改變的病人中有6 例PR，4例SD，ORR為50.0%，DCR為83.3%，中位PFS為5.59個(gè)月，其中FGFR2基因融合的10例病人有效率更高，ORR為60.0%，DCR為100%，中位PFS為12.35個(gè)月 。2020年ASCO會(huì)議上公布了Futibatinib的二線治療PHOENIX研究數(shù)據(jù)，67例病人中PR率為35.8%，有1例獲得CR。Pemigatinib聯(lián)合化療的一線治療Ⅲ期試驗(yàn)正在入組(NCT03656536)，其他新型FGFR抑制劑(Ponatinib、TAS-120、Debio1347 、INCB054828等)也進(jìn)入了臨床研究。

三、小結(jié)與展望

根治性手術(shù)仍是唯一可能治愈BTC的治療手段，晚期BTC目前中位生存期多數(shù)研究報(bào)道在1年左右，提高晚期BTC治療效果具有迫切的臨床需求。GC 方案仍是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，二線治療方案標(biāo)準(zhǔn)推薦為mFOLFOX 方案，GS、GCS、GEMCAP、GEMOX、FOLFIRI等方案在BTC中的小樣本Ⅱ期研究中證實(shí)也具有一定療效。隨著NGS技術(shù)的推廣和普及、對BTC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制認(rèn)識不斷加深，和針對IDH1突變、FGFR2融合為代表的BTC領(lǐng)域靶向治療的進(jìn)展，一些已經(jīng)上市多年的西妥昔單抗、貝伐單抗等靶向藥物，聯(lián)合化療對BTC的一線治療也看到了一定的價(jià)值。在診治過程中，鼓勵(lì)更多病人接受NGS的檢測、參與臨床研究，將更進(jìn)一步推動(dòng)BTC的精準(zhǔn)治療。