容量負(fù)荷對腹膜透析患者殘余腎功能的影響

李 田 陳 蕓 馬宇馳 葛霄琳 朱彤瑩 郝傳明△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040；2喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 華盛頓特區(qū) 20007；3紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科 紐約 11203）

據(jù)最新預(yù)計，全世界約有272 000 人在接受腹膜透析治療，占全世界接受透析的人數(shù)的11%。截至2016 年12 月31 日，我國腹膜透析病理信息系統(tǒng)登記醫(yī)院1 221 家，接收腹膜透析的人群和所消耗的經(jīng)濟(jì)支出逐年增加［1］。從1999 年的全國腹膜透析患者4 380 例，至2018 年底登記存活腹膜透析患者86 264 例，我國腹膜透析患者人數(shù)增長近20 倍［2］。因此腹膜透析患者在接受治療后的生活質(zhì)量及預(yù)后也日益得到關(guān)注。研究顯示，心血管事件導(dǎo)致的死亡是腹膜透析患者死亡的最主要原因。在腹膜透析患者中，心血管事件的死亡率為9.99 每100 個患者每年［3］。嘗試降低透析患者心血管事件死亡率的臨床研究結(jié)果一直以來都不甚理想。與此同時，眾多臨床試驗證實殘余腎功能的存在與較低的死亡率有關(guān)，并且能夠提高腹膜透析患者的生活質(zhì)量［4］。三大臨床試驗包括CANUSA，NECOSAD 和ADEMEX 研究都有力地證實了殘余腎功能在降低腹膜透析的死亡率和提升患者生活質(zhì)量方面的顯著優(yōu)勢［4］。

許多因素都可以導(dǎo)致腹膜透析患者的殘余腎功能喪失，比如腹膜炎、控制不佳的高血壓、低血壓，或由于過度透析導(dǎo)致的血管內(nèi)低容量以及一些藥物治療（如抗生素、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等）［4］。然而在腹膜透析患者中，高容量狀態(tài)是否與殘余腎功能的下降有關(guān)則一直有爭議。由于缺乏評估身體內(nèi)容量狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)和降低細(xì)胞外容量的困難性，容量控制一直以來是臨床實踐的一大困難，并且極大地依賴臨床醫(yī)師的主觀判斷。有一項研究通過使用多頻率生物阻抗分析儀，證明容量狀態(tài)過剩對殘余腎功能的不利影響［5］。但由于生物阻抗分析儀臨床應(yīng)用的有限性，其并不能被廣泛應(yīng)用于全國范圍內(nèi)。本文是國內(nèi)首次選用終末段腦鈉肽前體（NT-proB-type natriuretic peptide，BNP）這一常見且直觀的臨床標(biāo)志物來衡量并研究容量狀態(tài)及其他因素對腹膜透析患者殘余腎功能影響的研究，通過強(qiáng)調(diào)容量控制的重要性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)師的臨床實踐和治療目標(biāo)，達(dá)到提高患者生存率和生活質(zhì)量的最終目的。

資料和方法

研究對象及入組標(biāo)準(zhǔn)納入從2010 年6 月30日至2017 年8 月30 日在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腹膜透析中心開始腹膜透析并且規(guī)律隨訪的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）開始透析年齡≥18 歲；（2）穩(wěn)定透析時間超過3 個月；（3）每3 個月進(jìn)行規(guī)律腹膜透析門診評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在隨訪期間有腹膜炎病史；（2）臨床資料不全；（3）中途由外院轉(zhuǎn)入；（4）在隨訪期間長期服用腎毒性藥物；（5）患者有嚴(yán)重的心臟衰竭（紐約心功能分級4 級）；（6）患者在隨訪期間有嚴(yán)重的心血管事件或者死亡。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

數(shù)據(jù)收集腹膜透析患者主要的臨床特征包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、開始腹膜透析時間、是否吸煙、是否有并發(fā)糖尿病、導(dǎo)致終末期腎臟病的原因、每次隨訪時記錄的收縮壓和舒張壓、是否服用降血壓藥物、服用降血壓藥物的種類、是否服用血管緊張素酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIs）或血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARBs）、是否服用鈣離子通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB）、是否服用利尿劑及是否服用β 受體阻斷劑。隨訪時間定義為截至2019 年6 月30日，隨訪時間≥36 個月，或者腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）達(dá)到0。

透析相關(guān)變量主要包括殘腎肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）、總肌酐清除率、殘腎Kt/V 及Kt/V、標(biāo)準(zhǔn)化蛋白分解代謝率（normalized protein catabolic rate，nPCR）、24 h 尿量、24 h 腹透液超濾量，eGFR 的測定通過收集24 h尿液測定尿素清除率和肌酐清除率取算數(shù)平均值。

腹膜透析患者主要的生化指標(biāo)包括血紅蛋白含量、血清鈉、血清鉀、矯正后血清鈣、血清磷、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）含量、空腹血糖（fasting glucose，F(xiàn)G）、糖化血紅蛋白水平（hemoglobin A1c，HbA1c）、膽 固 醇 水 平（cholesterol，CHO）、甘油三酯水平（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoproteins，LDL）、高密度脂蛋白水平（high-density lipoprotein，HDL）、乳酸鹽脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）和BNP。

殘余腎功能下降速度的計算使用患者第一次開始規(guī)律腹透的eGFR 作為殘余腎功能的起點，以在規(guī)律腹透并隨訪36 個月時的eGFR 或eGFR 為0（若患者在36 個月以內(nèi)達(dá)到殘余腎功能為0，則使用降低為0 的實際時間）為終末腎功能。eGFR 下降的絕對值為起點eGFR 減去終末eGFR。殘余腎功能下降速度為eGFR 下降的絕對值除以下降時間。

隨訪期間時間平均后BNP 和平均動脈壓的計算計算在隨訪期間所有隨訪的BNP 的平均值為隨訪期間時間平均后BNP。計算在隨訪期間所有隨訪的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）的平均值為隨訪期間MAP。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析處理。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用表示，偏態(tài)分布的連續(xù)性變量用中位數(shù)±四分位差（M，1/4，3/4）表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)和比例表示［n（%）］。使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數(shù)據(jù)是否呈現(xiàn)正態(tài)分布。由于eGFR 的下降速度是偏態(tài)分布，符合正態(tài)分布和線性回歸要求的Log10 eGFR被設(shè)定為因變量。采用單因素和多因素線性回歸分析容量過剩及其他因素對殘余腎功能下降速度的影響。在進(jìn)行Cox 回歸分析時，終點事件定義為在開始腹膜透析24 個月內(nèi)eGFR 下降為0。采用Cox 單因素及多因素回歸方法，分析容量過剩對進(jìn)入終點事件的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終96例患者納入本研究。男性患者多見（56 例，58.3%），平均年齡為（51.54±15.14）歲，平均BMI 為23.13±3.42，吸煙人數(shù)25 例（26.0%），患有糖尿病24 例（25.0%），導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的原因中，以慢性腎炎為多見（65 例，67.71%），糖尿病腎病其次（22 例，22.92%）?；€eGFR 為（4.20±3.00）mL·min-1·1.73 m-2，平均24 h尿量為（1 210.89±557.43）mL。平均收縮壓為（140.09±17.93）mmHg，平均舒張壓為（83.69±11.03）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。在96 例患者中，91 例使用降血壓藥物（94.80%）。平均使用降血壓藥物種類為（2.93±1.33）種，其中使用CCB的患者最多（80 例，83.3%），其次為利尿劑（71 例，74.0%），詳情見表1。

主要生化數(shù)據(jù)基線該統(tǒng)計樣本的平均血紅蛋白水平為8.7（7.6～9.9）g/dL，白蛋白水平為37（34～40）g/L，血清鈉為142（140～144）mmol/L，血清鉀為（4.56±0.70）mmol/L，矯正后血清鈣為（2.15±0.25）mmol/L，血清磷為1.7（1.47～2.00）mmol/L，PTH 為（284.50±236.18）pg/mL，F(xiàn)G 水平為4.8（4.5～5.4）mg/dL，HbA1c 為（5.30±0.93）。CHO 為（4.29±1.11）mg/dL，LDL 為（2.41±0.88）mg/dL，BNP 為1612.5（786.5～4193.5）pg/mL，詳見表2。

影響腹透患者殘余腎功能下降的危險因素單因素和多因素線性回歸結(jié)果顯示BMI 和時間平均后的BNP 為共同影響腹透患者殘余腎功能下降速率的危險因素（P＜0.05，表3）。

表1 腹膜透析患者主要臨床特征Tab 1 Baseline clinical characteristics of the PD patients［n（%）or］

表1 腹膜透析患者主要臨床特征Tab 1 Baseline clinical characteristics of the PD patients［n（%）or］

表2 腹膜透析患者主要生化數(shù)據(jù)基線Tab 2 Baseline laboratory data for the PD patients［ or mean（IQR）］

表2 腹膜透析患者主要生化數(shù)據(jù)基線Tab 2 Baseline laboratory data for the PD patients［ or mean（IQR）］

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示BMI、nPCR、MAP 和時間平均后的BNP 為影響腹透患者進(jìn)入終點事件的共同危險因素（表3）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示時間平均后的BNP 為影響腹透患者進(jìn)入終點事件的獨立影響因素（P＜0.05，表4）。

討論

腹膜透析是ESRD 有效的替代治療方案之一，目前已在我國廣泛應(yīng)用。隨著腹膜透析技術(shù)的日益進(jìn)步及管理水平的提高，患者的生存率顯著提高。研究顯示殘余腎功能對降低腹膜透析患者死亡率和提高生活質(zhì)量有著重大的意義［4］。

研究表明，相對充分的容量清除可以較好地保護(hù)殘余腎功能，反之高血壓作為容量過剩的標(biāo)志之一，被證實與殘余腎功能的降低有關(guān)［6］。有研究通過使用多頻率生物阻抗分析儀測量細(xì)胞外水分占身體總水分（extracellular water/total body water，ECW/TBW）的比例來評估容量狀態(tài)，并證明較高的基礎(chǔ)ECW/TBW 值和持續(xù)性高ECW/TBW 值與殘余腎功能的下降有關(guān)［5，7］。本項研究分析了2010 年6 月30 日至2017 年8 月30 日在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開始腹膜透析并且規(guī)律隨訪的患者96名，顯示容量過剩與腹透患者殘余腎功能下降及下降速率有獨立性關(guān)系，這一研究結(jié)論與以往研究結(jié)果相符合。同時本項研究是國內(nèi)首次采用BNP 這一臨床常見且直觀的實驗室標(biāo)志物開展的研究。取用經(jīng)過時間平均后的BNP，代表一段時間內(nèi)的平均容量狀態(tài)，對持續(xù)性容量狀態(tài)與腹膜透析患者殘余腎功能之間的關(guān)系進(jìn)行研究。不論是單因素還是多因素線性回歸分析，均顯示腹透患者的平均容量狀態(tài)與殘余腎功能的下降速率相關(guān)；而單因素及多因素Cox 回歸分析進(jìn)一步證明了較高的BNP 水平是腹透患者殘余腎功能下降的顯著危險因素。在單因素Cox 回歸中，較高的平均動脈壓同時顯示與殘余腎功能的喪失有關(guān)（HR=1.058，95%CI：1.009～1.109），這一結(jié)論與另一研究表明在MAP＞110 mmHg 時，殘余腎功能下降更快相同［8］。但是在多因素Cox 回歸分析中，這一影響因素則消失，這可能與MAP 的升高是由容量負(fù)荷過剩導(dǎo)致有關(guān)。在臨床實踐中，如何控制和優(yōu)化容量負(fù)荷，極大地依賴臨床醫(yī)師的判斷和臨床經(jīng)驗。由眾多的研究證實，利尿劑的使用并不能延緩殘余腎功能的下降，甚至有研究表明可能導(dǎo)致更快地下降［9］，可能與容量控制不佳的患者需要更多的利尿劑有關(guān)。同時有研究證實容量狀態(tài)的波動是殘余腎功能下降的危險因素之一［5］，因此維持容量的穩(wěn)態(tài)，避免容量過剩發(fā)生有利于維持殘余腎功能。

表3 殘腎下降速率相關(guān)變量的單因素和多因素線性回歸Tab 3 Univariate and multivariate linear regression analysis of risk factors associated with RKF Decline

表4 殘腎下降相關(guān)變量的單因素和多因素Cox 回歸結(jié)果Tab 4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors associated with RKF decline

同時在線性回歸分析中顯示較高的BMI 與較快的殘余腎功能下降也有關(guān)系（OR=1.182，95%CI：1.066～1.310，P＜0.001），這與另一項腹膜透析的研究結(jié)果相一致。nPCR 代表著透析患者平均蛋白質(zhì)攝入情況，較低的nPCR 代表著較差的營養(yǎng)狀態(tài)，在多項研究中被證明是患者死亡的獨立危險因素［10］。一項澳大利亞研究表明較高的蛋白攝入量與更快達(dá)到無尿狀態(tài)有關(guān)［11］。同時與尿量下降有關(guān)系的因素包括較低的殘余腎功能的基礎(chǔ)值，較大的身體體表面積和患有糖尿?。?1］。本研究在單因素Cox 回歸分析中顯示，較高的nPCR 為殘余腎功能下降的一項保護(hù)因素（HR=0.076，95%CI：0.007～0.841，P＜0.05），而在多因素Cox 回歸分析中這一保護(hù)性作用則消失。兩項研究的結(jié)論差距可能由于研究人群的基本特征不同，例如在澳大利亞研究中女性多見（57%），而本項研究男性多見（58.3%），患糖尿病的人數(shù)比例的差異（34%vs.25%）等。同時有研究證實殘余腎功能與腹膜透析患者的蛋白質(zhì)攝入，卡路里攝入和其他營養(yǎng)物質(zhì)的攝入直接相關(guān)［12］。因此nPCR 是否是殘余腎功能的保護(hù)性因素或是較高殘余腎功能的結(jié)果，需要更多的研究來證實。

本研究存在一定的局限性：（1）是單中心回顧性研究，未充分開展前瞻性研究，因而無法探究高容量與殘余腎功能下降之間的因果聯(lián)系；（2）以BNP 作為衡量患者容量的指標(biāo)，相比于生物阻抗分析，精確性有待提高；（3）BNP 這一實驗室指標(biāo)雖然易得且直觀，但是其水平與心臟功能密切相關(guān)，因而對于有嚴(yán)重心臟衰竭的患者可能價值有限；（4）本研究的樣本量偏小，雖然有足夠的統(tǒng)計差異足以說明某些因素的影響，但是不能完全解釋所有納入因素的影響，且不可避免地會存在一定的取樣誤差。同時去除了患有腹膜炎的患者，因此在解讀數(shù)據(jù)時有一定的要求。

綜上所述，在新開始腹膜透析的患者中，較高的平均BNP 水平與殘余腎功能下降相關(guān)。腹膜透析患者的容量控制需要進(jìn)行優(yōu)化從而提高生存率并改善生存質(zhì)量。