縮宮素受體脫敏的預(yù)防和處理研究進(jìn)展

王琛冉（綜述） 黃紹強(qiáng)（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200090）

產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦死亡的首位原因。縮宮素是發(fā)動(dòng)（在自發(fā)的宮縮活動(dòng)開(kāi)始前用收縮子宮藥物誘發(fā)宮縮從而達(dá)到陰道試產(chǎn)的目的）和加速分娩、預(yù)防和治療產(chǎn)后出血（24 h 出血量≥500 mL）的一線用藥，廣泛用于圍產(chǎn)期［1］。而縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR）是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，在激動(dòng)劑的長(zhǎng)時(shí)間作用下易發(fā)生脫敏，由于產(chǎn)程長(zhǎng)，因此臨床上OTR 脫敏的發(fā)生并不少見(jiàn)［2］。一旦OTR 脫敏，子宮對(duì)縮宮素的敏感性下降，收縮效能降低，產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。為了對(duì)OTR 脫敏有深入的認(rèn)識(shí)，本文就縮宮素的作用機(jī)制、OTR 脫敏和復(fù)敏機(jī)制、識(shí)別OTR 脫敏的危險(xiǎn)因素、預(yù)防OTR 脫敏以及OTR 脫敏后的藥物處理研究進(jìn)展作一綜述。

縮宮素

縮宮素的作用機(jī)制 催產(chǎn)素是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由下丘腦釋放后儲(chǔ)存于垂體后葉，主要作用是收縮子宮，目前臨床用的縮宮素是人工合成的催產(chǎn)素或是垂體后葉的提取物。縮宮素與子宮平滑肌細(xì)胞表面的OTR 結(jié)合后激活磷脂酶C，進(jìn)而產(chǎn)生二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）。DAG 增加前列腺素的合成，直接收縮子宮平滑肌細(xì)胞；IP3 觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)中鈣離子的釋放；此外，縮宮素還能激活細(xì)胞膜上的L型鈣通道促進(jìn)鈣離子內(nèi)流和減少鈣離子外流［3］?？偟男?yīng)是增加了細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合后引起子宮平滑肌細(xì)胞收縮。

OTR 的脫敏 Phaneuf 等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，與擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦相比，臨產(chǎn)后（縮宮素暴露）轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，子宮平滑肌中OTR 蛋白濃度以及mRNA表達(dá)水平均顯著下降。值得注意的是，使用縮宮素發(fā)動(dòng)并加速產(chǎn)程組與自然臨產(chǎn)后使用縮宮素加速組在轉(zhuǎn)行剖宮產(chǎn)時(shí)，縮宮素的暴露時(shí)間（10 h）和宮口的擴(kuò)張度（5 cm）非常接近，然而縮宮素發(fā)動(dòng)產(chǎn)程組無(wú)論是在OTR 蛋白濃度還是mRNA 表達(dá)水平上，都下降更明顯。這可能提示使用縮宮素發(fā)動(dòng)產(chǎn)程加劇OTR 脫敏的發(fā)生。離體研究表明人子宮平滑肌經(jīng)過(guò)4.2 h 的縮宮素（10-5mol/L）預(yù)處理，OTR活性下降50%［2］。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)縮宮素暴露2 h后，隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng)和暴露劑量的增加，額外所需的干預(yù)產(chǎn)后出血的宮縮藥物隨之增加［4］。這些實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)都表明縮宮素的長(zhǎng)時(shí)間暴露會(huì)導(dǎo)致OTR 脫敏。目前認(rèn)為，OTR 脫敏的關(guān)鍵調(diào)控因子是G 蛋白偶聯(lián)受體激酶6（G protein-coupled receptor kinase，GRK6）和阻遏蛋白。隨著縮宮素與OTR 的結(jié)合，GRK家族（最主要是GRK6）活化，使OTR 磷酸化，進(jìn)而招募阻遏蛋白，阻遏蛋白占據(jù)磷酸化的受體結(jié)合位點(diǎn)從而影響G 蛋白偶聯(lián)，中斷第二信使轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致OTR 敏感性下降［5-6］。

OTR 的復(fù)敏 值得注意的是，多項(xiàng)研究［3，7］表明OTR 脫敏后功能喪失，縮宮素與OTR 的結(jié)合減少，但是OTR 的數(shù)量卻沒(méi)有改變，由此可以推斷也許存在潛在的機(jī)制，使得OTR 恢復(fù)對(duì)縮宮素的敏感性重新發(fā)揮作用。體外研究［8］發(fā)現(xiàn)，GRK6 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致OTR 的脫敏范圍增加或恢復(fù)延遲，敲除GRK6 基因則加快OTR 復(fù)敏化速度，而去除阻遏蛋白也會(huì)增加OTR 的反應(yīng)性，因此分娩過(guò)程中產(chǎn)婦GRK6 和阻遏蛋白水平可能影響子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感程度及敏感性持續(xù)時(shí)間，使得臨床上OTR脫敏存在個(gè)體差異性。未來(lái)也許可以將GRK6 和阻遏蛋白作為新藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，例如，分娩時(shí)使用減少GRK6 的表達(dá)或是降低GRK6 活性的藥物可能協(xié)同縮宮素，以增加子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性或是延遲OTR 脫敏的發(fā)生，從而降低產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

OTR 脫敏相關(guān)的危險(xiǎn)因素

高脂血癥或病態(tài)肥胖 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［9］表明，高脂血癥小鼠［血膽固醇濃度（272.4±22.04）mg/dL，3倍于正常對(duì)照組小鼠］孕晚期OTR 下調(diào)，使得子宮對(duì)縮宮素的反應(yīng)性明顯降低，但是受體mRNA 的表達(dá)水平?jīng)]有變化，提示OTR 可能是在翻譯或翻譯后環(huán)節(jié)受到調(diào)控，而不是在轉(zhuǎn)錄水平受調(diào)控。同時(shí)高脂血癥小鼠GRK6 表達(dá)也增加，GRK6 調(diào)控OTR的反應(yīng)性，缺乏GRK6 的小鼠OTR 脫敏現(xiàn)象減輕，從而展現(xiàn)出更強(qiáng)的子宮收縮效應(yīng)［10］。OTR 下調(diào)和GRK6 表達(dá)增加可能共同導(dǎo)致了高脂血癥小鼠宮縮效能的下降。這些實(shí)驗(yàn)都是建立在小鼠模型上的，合并高脂血癥的產(chǎn)婦子宮平滑肌是否發(fā)生同樣的變化目前還不清楚。不過(guò)，一個(gè)回顧性隊(duì)列研究［4］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨產(chǎn)后轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，病態(tài)肥胖是影響產(chǎn)后出血的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，病態(tài)肥胖的產(chǎn)婦較BMI≤40 kg/m2的產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后失血量增加（平均差572 mL；95%CI：382～762；P＜0.001），這提示進(jìn)一步的研究也許能夠在產(chǎn)婦子宮平滑肌上發(fā)現(xiàn)類似的改變。

持續(xù)應(yīng)用硫酸鎂 子癇或子癇前期的血壓過(guò)高是孕產(chǎn)婦死亡的第三位原因，硫酸鎂作為子癇或子癇前期的一線用藥，還可能通過(guò)調(diào)控鈣離子、鈉離子和鉀離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制子宮收縮［11］。離體實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)論是否存在OTR 脫敏，硫酸鎂預(yù)處理并不影響縮宮素誘導(dǎo)的子宮平滑肌收縮。但是，對(duì)于OTR 脫敏的子宮平滑肌，硫酸鎂如果持續(xù)存在，那么縮宮素的收縮效能顯著下降［12］。而且一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［13］認(rèn)為，子癇前期本身就能夠增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率。臨床上子癇前期患者的硫酸鎂治療常常持續(xù)至分娩后，如果這類患者臨產(chǎn)后長(zhǎng)時(shí)間輸注了縮宮素，需要高度警惕宮縮乏力和產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

預(yù)防OTR 脫敏

使用最小有效劑量 Balki 等［1］的研究表明，縮宮素預(yù)處理的劑量越高，時(shí)間越長(zhǎng)，子宮平滑肌對(duì)縮宮素的反應(yīng)性就越差。Stephens 等［14］認(rèn)為低劑量的縮宮素同樣能夠達(dá)到有效宮縮，而且副作用更少。既然OTR 脫敏與縮宮素劑量呈現(xiàn)正相關(guān)，而且低劑量的縮宮素同樣能夠達(dá)到有效宮縮，那么可以考慮使用最小有效劑量來(lái)減少OTR 脫敏的發(fā)生。一個(gè)納入了七項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［14］推薦的最低有效劑量為：自然分娩產(chǎn)婦靜脈緩慢推注3 IU 縮宮素后復(fù)合5～10 IU/h 持續(xù)輸注，低產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦靜脈緩慢推注0.3～1 IU縮宮素后復(fù)合5～10 IU/h 持續(xù)輸注，能夠在達(dá)到有效宮縮的同時(shí)降低產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)。而最近的國(guó)際專家共識(shí)［15］推薦，擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦單次靜脈注射1 IU 縮宮素后，最低維持劑量為2.5～7.5 IU/h。在縮宮素的使用中盡量選擇最小有效劑量已經(jīng)基本成為共識(shí)，但是持續(xù)輸注的最小有效劑量標(biāo)準(zhǔn)仍未確定，值得進(jìn)一步深入研究。

減少縮宮素暴露時(shí)間 既然縮宮素長(zhǎng)時(shí)間暴露是OTR 脫敏的主要原因，那么減少縮宮素暴露時(shí)間就可能降低OTR 脫敏的風(fēng)險(xiǎn)。一種可以采用的方法是在縮宮素誘導(dǎo)和加速產(chǎn)程的產(chǎn)婦，一旦產(chǎn)程進(jìn)入活躍期，即停用縮宮素。然而，此時(shí)停藥，是否會(huì)影響宮縮和產(chǎn)程呢？一個(gè)納入了九項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［16］結(jié)果表明，持續(xù)應(yīng)用縮宮素（OC：oxytocin continuation）組與達(dá)到產(chǎn)程活躍期（宮口開(kāi)至6 cm）后停止輸注縮宮素（OD：oxytocin discontinuation）組相比，OD 組剖宮產(chǎn)率、子宮過(guò)度激活率以及胎心異常的發(fā)生率均低于OC 組，而且產(chǎn)程發(fā)動(dòng)至達(dá)到活躍期的時(shí)間間隔以及總的分娩時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅僅是OD 組第二產(chǎn)程持續(xù)時(shí)間略微高于OC 組（平均差-7.03 min；95%CI：-9.80～-4.46）。這點(diǎn)差異并無(wú)臨床意義，因此產(chǎn)程進(jìn)入活躍期后停止輸注外源性縮宮素而依靠產(chǎn)婦自身催產(chǎn)素的釋放同樣能夠達(dá)到有效的宮縮效果，值得臨床推廣。而對(duì)于臨產(chǎn)后轉(zhuǎn)行剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦而言，縮短縮宮素的暴露時(shí)間同樣有益于減少OTR 脫敏。Tran 等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，從停止使用縮宮素到實(shí)行剖宮產(chǎn)的時(shí)間間隔每增加10 min，產(chǎn)后出血量平均下降10 mL，特別是在病態(tài)肥胖產(chǎn)婦（BMI＞40 kg/m2）中，這種相關(guān)性更加突出，達(dá)到45 mL/10 min。這提示一旦決定轉(zhuǎn)行剖宮產(chǎn)術(shù)，應(yīng)盡早停止使用縮宮素。

改進(jìn)給藥策略 體外研究［17］發(fā)現(xiàn)，人子宮平滑肌條在間斷（10-5mol/L 的縮宮素液和生理液各15 min，循環(huán)2 h）和持續(xù)（10-5mol/L 的縮宮素液2 h）暴露于縮宮素浴液后進(jìn)行縮宮素的量效反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，間斷暴露組對(duì)縮宮素的反應(yīng)敏感性較持續(xù)暴露組高。這提示子宮平滑肌間斷暴露于縮宮素時(shí)，OTR 可能脫敏減慢或者復(fù)敏增加。然而，這一結(jié)論尚未被臨床研究證實(shí)。Tribe 等［18］的研究以2 mU/min 或2 mU/pulse（注射時(shí)間不小于10 s，間隔時(shí)間6 min）的縮宮素為起始劑量，每30 min 用量翻倍，直到達(dá)到有效宮縮。結(jié)果表明，對(duì)于陰道分娩產(chǎn)婦，使用縮宮素發(fā)動(dòng)產(chǎn)程時(shí)，間斷脈沖式給藥與持續(xù)輸注相比，胎兒娩出時(shí)間增加；而使用縮宮素加速產(chǎn)程時(shí)，間斷注射組的產(chǎn)婦比持續(xù)輸注組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率升高，新生兒發(fā)病率上升。因此，盡管實(shí)驗(yàn)室證據(jù)肯定了間斷注射縮宮素在保持OTR 敏感性方面的優(yōu)勢(shì)，但是其臨床意義還有待于進(jìn)一步證實(shí)。間斷脈沖式給藥涉及間隔時(shí)間、給藥時(shí)間和縮宮素劑量等要素，也許最佳的間斷脈沖給藥方案尚未被發(fā)現(xiàn)。

OTR 脫敏后的藥物處理方案

加大縮宮素劑量 離體研究［19］發(fā)現(xiàn)，即使OTR脫敏，在臨床常用宮縮劑中，縮宮素仍然是最有效且副作用最小的宮縮藥物。而縮宮素的宮縮效應(yīng)呈劑量依賴性，那么當(dāng)OTR 脫敏時(shí)，可以考慮加大縮宮素劑量來(lái)增加宮縮效應(yīng)。Balki 等［20］的研究認(rèn)為，對(duì)于擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦而言，胎兒娩出后單次注射縮宮素的ED90（90%的產(chǎn)婦達(dá)到有效宮縮的劑量）為0.35 IU。對(duì)于之前使用過(guò)縮宮素發(fā)動(dòng)和加速產(chǎn)程后［最大輸注劑量（10.3±8.2）mU/min，輸注時(shí)間（9.8±6.3）h］轉(zhuǎn)行剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦，ED90 為單次靜脈注射2.99 IU（95%CI：2.32～3.67 IU）［21］。這兩項(xiàng)研究采用相同的設(shè)計(jì)，但是后者縮宮素的ED90大約是前者的9 倍，這是因?yàn)榭s宮素的預(yù)暴露導(dǎo)致了OTR 脫敏，而即使是OTR 脫敏后，通過(guò)增加縮宮素劑量，也能夠在相對(duì)安全的條件下達(dá)到有效的宮縮強(qiáng)度。而且，最近的國(guó)際專家共識(shí)［15］也得出相似的結(jié)論：推薦擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦單次靜脈注射縮宮素1 IU 復(fù)合2.5～7.5 IU/h 維持，臨產(chǎn)后（縮宮素預(yù)暴露）轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦單次靜脈注射縮宮素4 IU 復(fù)合7.5～15 IU/h 維持。值得注意的是，雖然加大縮宮素劑量可以增加宮縮效應(yīng)，但是高劑量的縮宮素可能會(huì)引起子宮過(guò)度收縮和心血管副作用，而且可能進(jìn)一步加重OTR 脫敏，因此不主張通過(guò)盲目增加縮宮素劑量來(lái)達(dá)到有效宮縮。

聯(lián)合應(yīng)用二線宮縮劑 目前臨床使用的二線宮縮藥物主要是麥角類和前列腺素類。麥角是對(duì)一類生長(zhǎng)在大麥、草本植物上的真菌的總稱，其產(chǎn)物為多種麥角靈的衍生物，與去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺結(jié)構(gòu)相似而作用廣泛，收縮子宮的確切機(jī)制不明［11］。體外研究［22］發(fā)現(xiàn)，足月產(chǎn)婦子宮平滑肌條暴露于10-5mol/L 的縮宮素浴液2 h（OTR 脫敏）后，聯(lián)合應(yīng)用縮宮素與麥角新堿比單獨(dú)使用縮宮素的宮縮效果好。一項(xiàng)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)［23］也表明，聯(lián)合應(yīng)用縮宮素和麥角生物堿類在預(yù)防產(chǎn)后出血方面優(yōu)于單獨(dú)使用縮宮素。這些實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)都肯定了縮宮素聯(lián)合麥角新堿使用的優(yōu)越性。前列腺素（prostaglandin，PG）通過(guò)動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)的鈣庫(kù)和激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC），進(jìn)而生成環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）收縮子宮平滑肌，臨床常用的前列腺素類藥物有米索前列醇、PGF2α 和卡前列素。體外試驗(yàn)［19］發(fā)現(xiàn)，縮宮素預(yù)處理后的產(chǎn)婦子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性下降，對(duì)米索前列醇和PGF2α 的敏感性不變。另一項(xiàng)研究足月產(chǎn)婦子宮平滑肌收縮效能的體外試驗(yàn)觀察到，在平滑肌條暴露于10-5mol/L 的縮宮素液2 h 后，聯(lián)合應(yīng)用縮宮素與卡前列素比單獨(dú)使用縮宮素的宮縮效果好［22］。這些證據(jù)都提示OTR 脫敏時(shí)聯(lián)合應(yīng)用縮宮素和PG 衍生物能夠改善宮縮效果。

使用氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種抗纖維蛋白溶解藥，具有止血的作用。使用氨甲環(huán)酸的擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的輸血率下降39%，近期一項(xiàng)國(guó)際多中心大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［24］發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸能夠降低產(chǎn)后出血產(chǎn)婦的因出血致死率，并且沒(méi)有明顯的副作用。產(chǎn)后出血定義為分娩后24 h 出血量≥500 mL，WHO 推薦在縮宮素、麥角類和PG 類都不能有效止血的情況下使用氨甲環(huán)酸治療產(chǎn)后出血［25］。

結(jié)語(yǔ)縮宮素長(zhǎng)時(shí)間暴露容易引起子宮平滑肌OTR 脫敏。高脂血癥、病態(tài)肥胖以及硫酸鎂的持續(xù)應(yīng)用都可能是影響OTR 脫敏的危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)用縮宮素時(shí)推薦使用最小有效劑量，并盡可能減少產(chǎn)婦縮宮素暴露時(shí)間。間斷脈沖式給藥的價(jià)值仍然值得進(jìn)一步研究。對(duì)于陰道試產(chǎn)產(chǎn)婦，一旦決定轉(zhuǎn)行剖宮產(chǎn)術(shù)，應(yīng)立即停止使用縮宮素。OTR 脫敏時(shí)，縮宮素仍然是首選的宮縮劑，但是需要適當(dāng)增加劑量，并聯(lián)合應(yīng)用二線宮縮劑，一旦發(fā)生產(chǎn)后出血，可盡早應(yīng)用抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸。