特殊結(jié)構(gòu)二氧化硅與硅基復(fù)合物的研究進(jìn)展

黃 微，張瑜娟，閔衛(wèi)平

(南昌大學(xué)a.藥學(xué)院； b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室,南昌330006)

自20多年前美孚公司的研究員發(fā)現(xiàn)有序介孔二氧化硅納米材料以來(lái)，其研究已取得了突破性進(jìn)展。多孔和可分散的納米顆粒的性質(zhì)使得介孔二氧化硅納米顆粒(MSNP)可作為良好的“納米載體”，用于將藥物和其他無(wú)機(jī)物或有機(jī)物遞送至細(xì)胞。MSNP的表面積非常大，通常超過(guò)1000 m2·g-1，不僅可獨(dú)立改變孔徑和表面化學(xué)，還能裝載多種納米級(jí)的物體，其含量超過(guò)其他常見(jiàn)藥物輸送載體，如脂質(zhì)體或聚合物結(jié)合物。而獨(dú)立修改MSNP表面和內(nèi)部的能力使得工程化生物功能和生物相容性成為可能[1]。

二氧化硅可采用軟模板法或硬模板法合成，其中軟模板法應(yīng)用的更為廣泛。軟模板法也稱液晶模板法，該法一般基于表面活性劑，通常為十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)或微乳合成，該類(lèi)型的介孔二氧化硅也稱為MCM-41[2-3]。二氧化硅納米材料的合成方法雖簡(jiǎn)單，但合成過(guò)程中影響其結(jié)構(gòu)形成的因素較多，這使得二氧化硅結(jié)構(gòu)的可塑性很強(qiáng)，不僅單純的二氧化硅材料可以通過(guò)改變條件設(shè)計(jì)成不同的結(jié)構(gòu)，與其他材料如金屬、量子點(diǎn)、石墨烯等[4-7]的雜化也可開(kāi)發(fā)更多結(jié)構(gòu)新穎、功能多樣的復(fù)合納米載體。本綜述通過(guò)介紹一些特殊結(jié)構(gòu)的二氧化硅單體和硅基復(fù)合物，表明了不同結(jié)構(gòu)組成是納米材料應(yīng)用的影響因素之一，優(yōu)勢(shì)機(jī)構(gòu)有助于納米材料更好地、有針對(duì)性地應(yīng)用。這也體現(xiàn)了硅納米材料在設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的獨(dú)特之處，特別在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極大的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景，值得重視和廣泛關(guān)注。

1 特殊結(jié)構(gòu)的二氧化硅單體

單純的二氧化硅結(jié)構(gòu)具有大比表面積、有序硅孔、可載藥的特點(diǎn)，但結(jié)構(gòu)較為單一。有很多研究者[8-11]從不同的層面出發(fā)，突破原有結(jié)構(gòu)的桎梏，實(shí)現(xiàn)硅材料更有效和更廣泛的應(yīng)用。研究者已經(jīng)通過(guò)基于有機(jī)/無(wú)機(jī)化學(xué)的各種合成策略[7]合成了具有不同形態(tài)的介孔二氧化硅如球型[12]、棒狀[13-14]、蛋黃(卵黃)-殼型[15]、納米管[16]、納米籠[17]、薄膜[18]，并且在應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)它們具有組成、結(jié)構(gòu)和形態(tài)的依賴性。

HADIPOUR MOGHADDAM等[19]合成了含有二硫鍵的、谷胱甘肽敏感的可生物降解中空介孔二氧化硅納米粒子，該納米粒子仍為球形，但硅殼和硅孔的形成與傳統(tǒng)的硅球不同。通過(guò)改變前驅(qū)體和硬模板的濃度，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)硅殼厚度和硅孔深度的調(diào)整，而模板的去除是通過(guò)高濃度的碳酸鈉，這與一般使用的去除模板的方法(鹽酸乙醇萃取或硝酸銨萃取)不同。該結(jié)構(gòu)對(duì)多柔比星的負(fù)載率約為8.9%。WANG等[20]在低濃度表面活性劑CTAB的油/水雙相體系中，通過(guò)新型單膠束外延生長(zhǎng)方法成功合成了具有尖狀管狀粗糙表面的獨(dú)特病毒樣介孔二氧化硅納米粒子。該病毒樣納米顆粒的粗糙表面形態(tài)主要來(lái)自通過(guò)外延生長(zhǎng)過(guò)程自發(fā)生長(zhǎng)的介孔氧化硅納米管。所獲得的納米顆粒顯示出均勻的粒徑和優(yōu)異的單分散性。納米粒子的結(jié)構(gòu)參數(shù)可以通過(guò)可控的核心直徑(60～160 nm)，管狀長(zhǎng)度(6～70 nm)和外徑(6～10 nm)來(lái)很好地調(diào)整。由于仿生形態(tài)學(xué)，病毒樣納米粒子顯示出極好的細(xì)胞攝取特性(在幾分鐘內(nèi)大量侵入活細(xì)胞，<5 min)，獨(dú)特的內(nèi)化途徑和延長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間(t1/2=2.16 h)，這比傳統(tǒng)的介孔二氧化硅納米粒子(0.45 h)長(zhǎng)得多。該研究說(shuō)明了納米材料的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也會(huì)影響材料與生物基質(zhì)之間的相互作用。

2 特殊結(jié)構(gòu)的金納米棒包硅復(fù)合物

金納米棒(GNR/AuNR)具有獨(dú)特的光學(xué)性能、優(yōu)異的生物相容性、易制備易修飾、良好的導(dǎo)電性、高化學(xué)穩(wěn)定性。在不同形狀的金納米顆粒(GNPs)中，GNR具有優(yōu)于其他形狀的GNPs的光譜帶寬和更大的消光系數(shù)[21]。與通過(guò)復(fù)雜的金涂覆工藝形成金殼和金籠不同，GNR更容易使用種子介導(dǎo)的方法合成，并且可均勻分散、顆粒間沒(méi)有不可逆的聚集。通過(guò)調(diào)整縱橫比，GNR的表面等離子共振吸收峰(SPR)可以從可見(jiàn)區(qū)域(550 nm)轉(zhuǎn)移到近紅外區(qū)域(1550 nm)[22]。這兩個(gè)區(qū)域?qū)φ５纳锝M織是透明窗口[23]，而GNR在此區(qū)域的強(qiáng)烈吸收和散射以及連續(xù)可調(diào)節(jié)的光熱轉(zhuǎn)換效率使其成為光學(xué)成像和光熱消融腫瘤的理想研究對(duì)象[24]。有趣的是，GNR包覆SiO2不僅不會(huì)掩蓋GNR的光熱效應(yīng)，反而此核殼型復(fù)合物在載藥方面、協(xié)同治療方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)的核殼型金包硅是金包硅成功運(yùn)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的范例，然而研究者在研究的過(guò)程發(fā)現(xiàn)反應(yīng)條件會(huì)影響金包硅的形態(tài)。

YIN等[25]研究了在熱堿性溶液中通過(guò)改變CTAB劑量合成了兩種以釓、SiO2為基礎(chǔ)的不同結(jié)構(gòu)的AuNR@SiO2@Gd2O(CO3)2納米粒子：核殼型(CSNAs)和啞鈴型(DBNAs)。研究發(fā)現(xiàn)啞鈴型的納米粒子由于其優(yōu)異的縱向表面等離子體共振，顯示出生動(dòng)的雙光子細(xì)胞成像和顯著的光熱轉(zhuǎn)換效率:在1.0 W·cm-2的低激光功率密度的800 nm照射下，DBNAs在PBS溶液中可迅速達(dá)到最高溫度55.77 ℃，而CSNA混合物的最高溫度為53.22 ℃；而CSNAs和DBNAs的光熱轉(zhuǎn)換效率分別計(jì)算為17.2%和20.6%，DBNAs的光熱轉(zhuǎn)換效率更接近GNRs(21%)。NI等[26]通過(guò)在合成過(guò)程中加入硅源前驅(qū)物硅酸四乙酯(TEOS)、1,2-雙(三乙氧基甲硅烷基)丙烷(BTSE)和致孔劑正己烷，合成了大開(kāi)口孔徑(12～20 nm)的二氧化硅球，并在在其殼內(nèi)嵌入了金納米棒，形成了大孔徑的金納米棒包硅復(fù)合物(GNR@LPMO)，該復(fù)合物的直徑為175 nm，模板萃取劑為鹽酸乙醇。GNR@LPMO/siRNA載體與Lipofectamine 2000和裸GNR相比，GNR@LPMO納米平臺(tái)具有更高的siRNA負(fù)載和遞送效率。除了使用正己烷，WU等[27]同樣利用TEOS和BTSE等試劑合成了蛋黃-殼結(jié)構(gòu)的金納米棒包覆空心介孔二氧化硅球(GNR@HPMOs)。該納米粒子具有低密度，大表面積(1055 m2·g-1)，大孔體積(1.48 cm3·g-1)，高載藥量(13.4 wt%)(這里是指紫杉醇)，以及優(yōu)異的生物相容性。該復(fù)合物的介孔結(jié)構(gòu)也是通過(guò)鹽酸乙醇萃取而得。

3 特殊結(jié)構(gòu)的四氧化三鐵包硅復(fù)合物

傳統(tǒng)的二氧化硅材料，不論是硅球單體還是核殼型復(fù)合結(jié)構(gòu)，硅殼層一般是單層的、光滑的，以下介紹一些特殊結(jié)構(gòu)的二氧化硅包覆四氧化三鐵(Fe3O4@SiO2)的納米復(fù)合材料。

YUE等[28]通過(guò)動(dòng)力學(xué)控制界面共組裝和介孔結(jié)構(gòu)二氧化硅在Fe3O4@RF微球上沉積(RF；即間苯二酚甲醛樹(shù)脂)，合成了具有花椰菜樣形態(tài)和可調(diào)表面粗糙度的核-殼磁性介孔材料。通過(guò)該界面納米工程方法合成得到的微球具有明確的夾層結(jié)構(gòu)，具有可調(diào)的粗糙形態(tài)，均勻的尺寸(560～1000 nm)，外殼中垂直排列的中孔(～5.7 nm)，RF保護(hù)的磁響應(yīng)核心，比表面積高達(dá)382 m2·g-1，大孔體積為0.66 cm3·g-1。由于獨(dú)特的表面特征和磁性，這些微球在通過(guò)磁場(chǎng)穩(wěn)定和無(wú)氧操縱石油醚中的水溶液方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。與傳統(tǒng)光滑的核-殼磁性介孔二氧化硅微球相比，它們還具有優(yōu)異的細(xì)胞攝取特性，為癌癥治療中的快速藥物輸送提供了新的應(yīng)用思路。CHEN等[29]基于靜電相互作用的自組裝策略合成了具有雙介孔二氧化硅殼的多種復(fù)合納米結(jié)構(gòu)材料。由不同造孔劑(十八烷基三甲氧基硅烷和C16TAB)引導(dǎo)兩個(gè)相鄰硅殼層顯示出分級(jí)孔徑分布和不同孔結(jié)構(gòu)排序。通過(guò)改變納米尺度的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方案，研究者創(chuàng)建了七種新型納米結(jié)構(gòu)，包括中空介孔二氧化硅球、均勻撥浪型介孔二氧化硅球、橢球形中空介孔二氧化硅納米粒子、非均勻撥浪型：Fe2O3/Fe3O4@m1SiO2@m2SiO2和Fe2O3/Fe3O4@SiO2@m1SiO2@m2SiO2。雙介孔二氧化硅殼賦予介孔納米材料分級(jí)孔徑分布，在分開(kāi)但相鄰的硅殼中具有不同的孔序，并且擴(kuò)大了表面積/孔體積。孔徑較小的外殼層可以載帶并可持續(xù)性釋放親水性抗癌藥物伊立替康，而較大的內(nèi)部中空結(jié)構(gòu)使得雙殼介孔二氧化硅球具有對(duì)疏水性抗癌藥物多西紫杉醇的高負(fù)載能力(15.24%)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所制備的雙介孔二氧化硅材料(HMSs@mSiO2)是有效的疏水性抗癌藥物載體，顯示出增強(qiáng)的藥物負(fù)載能力，癌細(xì)胞的大量攝取和令人滿意的生物相容性也表明其在納米醫(yī)學(xué)中具有用于癌癥化療的潛在應(yīng)用。ZHANG等[30]開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)單通用且可重復(fù)的方法，用于制備單分散的、高度均一的氨基官能化的卵黃殼二氧化硅納米粒子(NCs)，其帶熒光的二氧化硅殼層mSiO2(fmSiO2)在溫和條件下產(chǎn)生各種卵黃-fmSiO2殼。該策略可以封裝納米結(jié)構(gòu)，其封裝可移動(dòng)的NP核心，獨(dú)立于不同的組成，形狀和尺寸，構(gòu)建具有可調(diào)磁性(核芯為Fe3O4)，等離子體(核芯為GNR)和上轉(zhuǎn)換熒光性質(zhì)(核芯為上轉(zhuǎn)換納米粒子)的多功能混合納米結(jié)構(gòu)。此外，可以精確控制具有可調(diào)內(nèi)部空腔和fmSiO2殼厚度的多功能蛋黃殼NCs。熒光磁性生物靶向多功能PEI-Fe3O4@fmSiO2蛋黃-殼納米顆粒被證明可作為靶向熒光成像和磁性引導(dǎo)藥物遞送至肝癌細(xì)胞的實(shí)例。該納米顆粒的硅殼可以很容易地?cái)U(kuò)展，可作為靶向遞送藥物/基因(DNA/siRNA)和生物成像的潛在平臺(tái)。

4 金/磁/硅的復(fù)合納米結(jié)構(gòu)

四氧化三鐵包硅[31-33]、金納米棒包硅[34-35]兩種復(fù)合結(jié)構(gòu)已經(jīng)有了較多研究，并成功應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。一些研究者開(kāi)始嘗試將Fe3O4、GNR和SiO2通過(guò)化學(xué)合成的方式結(jié)合起來(lái)，形成多功能的納米復(fù)合載體。LIU等[36]通過(guò)在Fe3O4粒子合成的過(guò)程中加入氯金酸(HAuCl4)試劑，從而在Fe3O4粒子表面包覆金(Au)殼層，形成Fe3O4@Au的結(jié)構(gòu)，接著通過(guò)CTAB軟模板法在Fe3O4@Au的表面沉積二氧化硅層，從而構(gòu)成核-殼結(jié)構(gòu)的Fe3O4@Au@SiO2納米球。該核殼結(jié)構(gòu)納米球具有良好的特性，如超順磁性，大量可接近的介孔通道，大的比表面積和優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力，顯示出可用于構(gòu)建靶向和近紅外(NIR)輻射控制的給藥平臺(tái)。依托泊苷(VP16)是癌癥化學(xué)療法的重要藥物，由于其疏水性和VP16與硅孔內(nèi)硅烷醇基團(tuán)之間形成的H鍵，可成功地包裹在納米球中。在pH5.4、NIR照射的條件下，VP16累積釋放率為67.30%，而沒(méi)有NIR照射時(shí)在300 min內(nèi)累積釋放超過(guò)34.62%。LIU等[37]將檸檬酸鹽穩(wěn)定的Fe3O4NPs首先與CTAB封端的AuNRs混合，使帶負(fù)電的Fe3O4通過(guò)靜電相互作用吸附到AuNRs上。保持AuNR和Fe3O4的濃度低于0.2 mg·mL-1以避免聚集。在吸收之后，將聚乙烯基吡咯烷酮溶液添加到混合物中以在混合納米顆粒表面上形成薄層，在超聲處理下進(jìn)行TEOS的水解以制備AuNR@Fe3O4@SiO2NPs。在二氧化硅涂覆之后，可以使用磁鐵輕易地將AuNR@Fe3O4@SiO2NPs與反應(yīng)溶液分離。以上Fe3O4/GNR/SiO2的組合體均是Fe3O4與GNR先連接，然后包覆SiO2。也有研究者[38-39]通過(guò)先合成Fe3O4@SiO2,再通過(guò)化學(xué)修飾的方法連接GNR，并且試驗(yàn)證明在外部修飾金納米棒的復(fù)合結(jié)構(gòu)依然可以載藥，并且磁顆粒的性質(zhì)未受到較大影響。

5 結(jié)論與展望

二氧化硅納米顆粒的合成過(guò)程簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物易得，但傳統(tǒng)簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的二氧化硅納米材料從發(fā)現(xiàn)至今已得到了廣泛研究，如何突破桎梏、開(kāi)發(fā)新結(jié)構(gòu)、多方面協(xié)同應(yīng)用又成了新的難題和挑戰(zhàn)。值得注意的是，改變合成的條件特別是模板的劑量和種類(lèi)，能塑造出不同結(jié)構(gòu)和形態(tài)的二氧化硅單體或硅基復(fù)合材料。而在合成過(guò)程中加入金屬納米材料(主要是Fe3O4和GNR)進(jìn)行雜化，可將硅殼低毒、大比表面積、多硅孔、可載藥的特點(diǎn)與Fe3O4的磁效應(yīng)和GNR的等離子共振效應(yīng)相結(jié)合，形成一個(gè)多功能平臺(tái)，將藥物遞送系統(tǒng)、化療、光熱療法、磁熱療、磁共振成像、暗視野光學(xué)和紅外熱成像同時(shí)整合到一個(gè)系統(tǒng)中。本文中提到的特殊結(jié)構(gòu)的硅納米材料僅作為后續(xù)研究者的參考，而如何設(shè)計(jì)、選擇、掌握特殊結(jié)構(gòu)的硅納米材料以期得到更有效的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，則需要進(jìn)一步的研究和思考。