抗血管生成靶向藥物導致高血壓的研究進展

趙小建，王 琛，劉 敏，孫小淋，張麗娟

(1.河南省人民醫(yī)院 高血壓科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心內科，河南 鄭州 450000)

目前心腦血管疾病與腫瘤是我國居民死亡的主要原因，而心腦血管疾病死亡占總死亡人數的40%以上，高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素[1]。隨著以血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑為代表的抗血管生成靶向藥物在臨床中應用日益廣泛，提高了抗腫瘤療效，顯著改善了腫瘤患者的預后[2]。高血壓作為靶向抗腫瘤藥物常見的不良反應之一，嚴重時不得不使患者增加降壓藥物或者減量甚至終止靶向抗腫瘤藥物，故靶向藥導致高血壓的機制、患者血壓管理以及降壓藥物對靶向抗腫瘤藥物療效的影響等問題成為了當下研究熱點?，F將抗血管生成靶向藥物導致高血壓的研究進展予以綜述。

1 抗血管生成靶向藥物導致高血壓的機制

腫瘤組織中的血管發(fā)生是腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移的基礎，抗血管生成靶向藥物能夠顯著提高抗腫瘤療效，延長患者生存，在腫瘤治療中得到廣泛應用?？寡苌砂邢蛩幬镏饕饔冒悬c包括：VEGF、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)/FGF受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)抑制劑等。其中以貝伐珠單抗為代表的抗VEGF單克隆抗體和以索拉非尼等為代表的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在發(fā)揮高選擇性抗腫瘤作用同時，產生了高血壓等不良反應。

人體的血壓的調節(jié)是涉及多系統(tǒng)、多器官、多環(huán)節(jié)的復雜神經-體液調節(jié)過程，其中包括交感-腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)、腎上腺素能系統(tǒng)、緩激肽-前列腺素系統(tǒng)、內皮源性血管活性物質以及血管加壓素等。各種理化因素通過不同機制使影響心排出量和外周阻力、血液容量負荷等可導致高血壓產生。同樣，以VEGF抑制劑為代表的抗血管生成靶向藥物誘導血壓升高也可能是多種病理生理機制綜合作用的結果，其機制可能為下：

1.1一氧化氮的產生減少 血管內皮細胞通過VEGF通路信號轉導，使內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因的轉錄增加，同時又使eNOS的磷酸化，從而導致一氧化氮(NO)的產生增加，介導NO依賴的血管舒張。血管內皮細胞在基礎狀態(tài)下可持續(xù)釋放NO,以維持基礎的血管舒張力。應用eNOS抑制劑可引起整體動物明顯的血管收縮和血壓上升，其中人體和動物實驗模型中的許多證據表明，VEGF抑制劑能減少NO的產生引起血管收縮，在VEGF抑制劑誘導的高血壓的發(fā)展中起重要作用[3-4]。此外，NO還在RAAS中參與調節(jié)腎小球動脈壓力以促進鈉的排出、調節(jié)腎血流量及腎小球濾過，因此eNOS的減少會引起水鈉潴留，導致局部或全身血壓的升高[5]。

1.2內皮素1(ET-1)分泌增多 ET-1在包括人在內的哺乳動物體內均可引起強烈和持久的血管收縮，其在血壓調節(jié)中起重要作用。ET-1與ETA受體持續(xù)結合，可減少血管平滑肌細胞中的NO產生并導致強烈的縮血管作用，參與多種高血壓發(fā)生和發(fā)展的病理過程[6]。Kappers等[7-8]發(fā)現接受舒尼替尼治療的患者的血循環(huán)中ET-1比對照組高兩倍，且在實驗動物模型中證實內皮素系統(tǒng)激活程度與舒尼替尼呈劑量依賴性。De等[9]在接受TKI治療的患者中發(fā)現血循環(huán)ET-1值明顯快速升高，在停止治療后突然恢復正常。

1.3微血管結構變化 微循環(huán)在高血壓的病理生理機制中起著至關重要的作用，微血管稀疏是高血壓發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，表現為小動脈、毛細血管空間密度降低。Mourad等[10]報道接受貝伐單抗治療的結腸癌患者，在治療6個月后出現手指背毛細血管密度降低，且貝伐珠單抗的使用劑量與血壓升高程度、毛細血管網密度減少的程度成正相關。Steeghs等[11]發(fā)現應用替拉替尼治療后的患者也出現黏膜毛細血管密度降低。由微血管稀疏帶來的微循環(huán)障礙是高血壓靶器官損害的主要靶點，將在高血壓的發(fā)生發(fā)展中惡性循環(huán)。

1.4氧化應激增加 氧化應激和相關的氧化損傷是血管損傷的主要原因，參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，其中活性氧類(reactive oxygen species,ROS)的利用度增加、滅活減少是血管收縮功能障礙的關鍵。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶是體內重要的氧化酶，也是目前唯一已知的主要作用為產生ROS的酶族。Neves等[12]通過動物實驗證實VEGF抑制劑通過增加NADPH氧化酶活性，引起體內氧化應激增加、減少NO產生，進而影響血管內皮功能，造成血管舒張功能障礙。

1.5細胞內游離鈣離子濃度增加 細胞內游離鈣離子是調節(jié)血管收縮的關鍵因素，動脈平滑肌細胞內Ca2+濃度升高是小動脈血管平滑肌細胞收縮和增生的病理基礎，是導致血壓升高的原因。VEGF抑制劑通過改變鈣離子通道活性，增加平滑肌細胞內游離鈣離子濃度，增加血管收縮，這可能也是VEGF抑制劑導致血壓升高的原因之一[13]。

1.6腎損傷 腎臟是機體調節(jié)血壓和水鹽平衡最重要的器官之一,致密斑感受腎小管中鹽濃度的改變,通過旁分泌途徑直接調節(jié)球旁器區(qū)域顆粒細胞分泌腎素和入球小動脈舒縮,直接改變腎小球對水鹽的濾過率和遠端小管對鹽的重吸收,而RASS的活化又直接參與全身血管的舒縮功能,進一步調節(jié)血壓。VEGF受體在腎臟內皮、系膜、毛細血管細胞等組織中高水平表達，VEGF信號通路在腎小球結構和功能中起到重要的作用；抗血管生成藥物的影響腎臟VEGF的表達，使腎臟足細胞和內皮細胞將無法正常生長增殖、腎功能受損，導致腎性蛋白尿，引起腎血栓性微血管病，致使腎小球硬化萎縮、血壓升高[14]。

2 抗血管生成靶向藥物相關性高血壓發(fā)病狀況

VEGF抑制劑誘導的高血壓十分常見，幾乎所有相關臨床試驗均報道能導致血壓升高，但不同抗血管生成靶向藥物導致的高血壓發(fā)生率不同，部分患者血壓升高程度與VEGF抑制劑呈劑量依賴性。Ranpura等[15]針對應用貝伐珠單抗治療治療的12 656例20種實體瘤患者進行了meta分析，結果提示貝伐珠單抗治療組患者的高血壓發(fā)生率為23.6%。國產新藥阿帕替尼治療晚期胃腸道腫瘤患者，其高血壓發(fā)生率為35.2%[16]。Robinson等[17]通過動態(tài)血壓監(jiān)測，顯示VEGF抑制劑引起的血壓升高可在治療開始后的數小時內迅速出現，而高血壓的發(fā)生率高達90%以上。同一藥物在不同腫瘤中相關高血壓的發(fā)生率也不相同，腎癌患者在接受抗血管生成治療時更易發(fā)生高血壓。對于索拉非尼相關不良反應研究進行Meta分析中發(fā)現腎癌組高血壓發(fā)生率高于非腎癌組[18]。不同VEGF抑制劑聯合使用時，高血壓的發(fā)病率可達100%[19]。

3 高血壓的產生與抗血管生成靶向藥療效預測

一些臨床特征性的毒副反應可預測某些抗血管生成靶向藥的療效，因此有學者認為，高血壓也可能是預測抗血管生成靶向藥物療效的生物標記。在接受貝伐單抗治療的結腸癌患者中，發(fā)生高血壓的患者有更長的無進展生存期[20]。相似的結果出現在82例接受貝伐珠單抗治療的復發(fā)性成膠質細胞瘤患者中，發(fā)生高血壓的與未發(fā)生高血壓的患者相比，中位無進展生存期PFS分別為6.7個月和3.5個月[21]。接受舒尼替尼治療的晚期腎癌患者，出現高血壓的患者有更高的部分緩解率[22]。但也有回顧性研究結果顯示，高血壓的發(fā)生與腫瘤患者預后并無相關性[23]。高血壓是否可作為腫瘤患者抗血管生成靶向藥物療效生物標記尚存在爭議，需更多前瞻性的臨床試來驗證。

4 抗血管生成靶向藥物導致高血壓的診斷與評估

4.1血壓監(jiān)測 高血壓作為靶向抗腫瘤藥物常見的心血管不良反應，盡早發(fā)現有利于確定啟動降壓治療的時機、優(yōu)化治療方案，以及確立更合適的血壓控制目標和進行患者的綜合管理?；颊叩难獕罕O(jiān)測包括診室血壓測量和診室外血壓測量，后者包括動態(tài)血壓監(jiān)測和家庭血壓監(jiān)測?；颊叩难獕罕O(jiān)測與評估應在應用靶向抗腫瘤藥物之前，在治療的第1個周期中，應每周檢查血壓值，后續(xù)療程至少每2或3周檢查1次。血壓監(jiān)測過程應持續(xù)到療程結束，如果發(fā)現血壓升高，則必須進行進一步的評估血壓升高的程度、特點以及是否合并可逆原因，如疼痛、惡心、睡眠障礙、焦慮抑郁等。

4.2高血壓分級與分層 血壓的分級、危險分層是治療方案制定的重要依據，我國雖無針對靶向藥導致高血壓診治的指南或專家共識，但《中國高血壓防治指南2018年修訂版》對于靶向藥物導致高血壓的病人同樣適用，其將高血壓定義為：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應診斷為高血壓；動態(tài)血壓的高血壓診斷標準為:平均收縮壓/舒張壓 24h≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜間≥120/70 mmHg；將高血壓患者按心血管風險水平分為低危、中危、高危和很高危4個層次。

美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI) 制訂的通用不良反應術語標準 (conmon terminology criteria for adverse events，CTCAE )5.0版本對由靶向抗腫瘤藥物治療引起的高血壓作了分級，具體如下：1級，收縮壓120～139 mmHg，或(和)舒張壓80～89 mmHg；2級，如果既往在正常值范圍內，收縮壓140～159 mmHg，和(或)舒張壓90～99 mmHg；反復或持續(xù)性(≥24 小時)舒張壓升高>20 mmHg或血壓大于140/90 mmHg；需要給予單藥治療；3級，收縮壓≥160 mmHg，或(和)舒張壓≥100 mmHg；需要醫(yī)學干預，甚至需要多種藥物治療或強化治療；4級，危及生命(如惡性高血壓，一過性或持久性神經功能受損，高血壓危象)；需要緊急治療；5級，死亡。

5 抗血管生成靶向藥物相關性高血壓的治療

一般來講，高血壓治療的根本目標是降低高血壓的心腦腎與血管并發(fā)癥發(fā)生和死亡的總危險，治療方案的制定也應根據患者的血壓水平和總體風險水平。抗血管生成靶向藥物誘導的高血壓本質上屬于藥物性高血壓，往往有明顯的劑量依賴性，但腫瘤治療的特殊性決定這類藥物療程的長期性，因此高血壓在患者療程期間長期存在，此類患者也應為以改善生活方式和降壓藥物為主的綜合治療方案。

5.1非藥物治療 以改善生活方式為主的非藥物治療能降低血壓、預防或延遲高血壓的發(fā)生、降低心血管病風險，包括健康生活方式、消除不利于身體和心理健康的行為和習慣應在患者應用抗血管生產靶向藥物治療前開始，貫穿患者治療的全過程。生活方式干預主要包括如下：減少鈉鹽攝入，每人每日食鹽攝入量逐步降至<6 g，增加鉀攝入；合理膳食，平衡膳食，減少飽和脂肪和膽固醇攝入;控制體重；戒煙，避免被動吸煙；限制飲酒；適當運動；放松心情，減輕精神壓力。

腫瘤是一個重大的負性心理事件及應激事件，其中最為突出的是精神緊張、焦慮和抑郁情緒，惡性腫瘤人群中焦慮的患病率為49.69%，抑郁的患病率為54.90%，明顯高于健康人群[24]。臨床醫(yī)生往往關注的是和疾病本身相關的信息、資料，而患者心理健康容易被忽視。精神緊張可激活交感神經從而使血壓升高，精神心理因素可能參與、協(xié)同促進抗血管生成靶向藥物期間高血壓的產生。醫(yī)生應對患者進行壓力管理，指導患者進行個體化認知行為干預，緩解患者焦慮和精神壓力。

5.2降壓治療策略 對于普通高血壓患者，根據危險分層不同，由改善生活方式銜接到啟動藥物治療的過度觀察期可從數周至1～3月，而服用靶向抗腫瘤藥物的患者高血壓往往與靶向藥物程劑量依賴性，盡早的藥物干預治療可降低抗血管生成靶向藥的中斷率，更有效預防或延遲腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎功能不全等并發(fā)癥發(fā)生。

《中國高血壓防治指南2018年修訂版》建議如在改善生活方式的基礎上，血壓仍超過140/90 mmHg和(或)目標水平的患者應給予藥物治療，根據人群不同采用個體化的治療策略：一般患者血壓目標需控制到140/90 mmHg 以下，在可耐受和可持續(xù)的條件下，其中部分有糖尿病、蛋白尿等的高?；颊叩难獕嚎煽刂圃?30/80 mmHg以下；65～79歲的普通老年人，血壓≥150/90 mmHg時推薦開始藥物治療；≥80歲的老年人SBP≥160 mmHg時開始藥物治療[25]。依照美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員(JNC)指南，NCI建議服用抗血管生成靶向藥物期間患者血壓應將至140/90 mmHg以下；對于高危和高?；颊?，在開始治療前，血壓應低于140/90 mmHg；血壓≥160/90 mmHg、降壓藥物治療后仍未控制或發(fā)生高血壓急癥時，應考慮停藥或減少抗血管生成藥物的劑量[26]。

5.3降壓藥物的選擇 常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑五類，以及由上述藥物組成的固定配比復方制劑。血壓控制達標是這些降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因，而藥物之間的差別總體很小，五大類降壓藥物均可作為初始和維持用藥的選擇，應根據患者的危險因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病情況，合理使用藥物，優(yōu)先選擇某類降壓藥物。為了達到目標血壓水平，大部分高血壓患者需要使用兩種或以上降壓藥物聯合治療，科學的兩藥聯合時，降壓作用機制應具有互補性，同時具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應。

5.3.1鈣通道阻滯劑(CCB) 非二氫吡啶類CCB藥物(如維拉帕米、地爾硫卓)均屬于細胞色素P450中亞型3A4(CYP3A4)的抑制劑，進而可能影響索拉非尼、蘇尼替尼等過此同工酶代謝的藥物在肝臟內分解代謝，導致血藥濃度升高，因此索拉非尼、蘇尼替尼治療期間避免非二氫吡啶類CCB藥物應用[27]。研究發(fā)現二氫吡啶類CCB藥物硝苯地平能夠誘導VEGF分泌，促進腫瘤新生血管生長，可能影響抗血管生成靶向藥物的療效，此外，一些小樣本觀察性研究報道長期應用CCB類降壓藥能增加癌癥風險，但后來大型的病例對照研究均未能證實長期服用CCB與所有癌癥發(fā)生的相關性[28-29]。二氫吡啶類CCB沒有絕對禁忌證，在臨床上應用廣泛，以二氫吡啶類CCB為基礎的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風險，在沒有足夠證據表明其能增加癌癥風險的前提下仍然是推薦用藥之一，但心動過速與心力衰竭患者應慎用。

5.3.2ACEI/ARB ACEI作用機制是抑制血管緊張素轉換酶，阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，抑制緩激肽的降解而發(fā)揮降壓作用，ARB是阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體而發(fā)揮降壓作用，ACEI/ARB對于高血壓患者具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用，能改善高血壓腎損害導致的蛋白尿或微量白蛋白尿，對于抗血管生成靶向藥物導致的蛋白尿同樣適用。體內和體外實驗研究發(fā)現ACEI/ARB可以抑制包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌的細胞增殖和腫瘤轉移，其機制可能是抑制RAAS系統(tǒng)及其促血管生成的作用、降低VEGF的表達[30]。ACEI/ARB對于肺癌的影響仍然存在較大爭議。一項包含992061名患者的隊列研究，發(fā)現使用ACEI與肺癌風險增加相關，尤其是在使用ACEI超過5年的人群[31]，另一薈萃分析顯示ARB也能提高肺癌發(fā)生風險[32]，但應注意的是干咳作為ACEI類藥物常見的不良反應，能促使患者進行呼吸系統(tǒng)的檢查，可能導致ACEI人群中肺癌的前期診斷數量，因此關于ACEI/ARB是否增加肺癌的發(fā)生風險，仍需要設計更加嚴謹的隊列研究來證實。

5.3.3利尿劑 以氫氯噻嗪和吲噠帕胺為代表的利尿劑主要通過利鈉排尿、降低容量負荷而發(fā)揮降壓作用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎藥物之一。Friedman等[33]發(fā)現氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復合制劑使用時間增加時唇癌的風險也會增高。Faconti等[34]發(fā)現氫氯噻嗪能增加皮膚癌發(fā)生風險，吲達帕胺與皮膚癌風險增加無關。因此，對于皮膚癌、唇癌患者選擇利尿劑時推薦吲達帕胺。

5.3.4β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過抑制過度激活的交感神經活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用。高選擇性β1受體阻滯劑的不良反應較少，保護靶器官、降低心血管事件風險，尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經活性增高以及高動力狀態(tài)的高血壓患者。哮喘、慢性阻塞型肺病作為禁忌證，可能限制了部分老年呼吸系統(tǒng)腫瘤患者的使用，但Wang等[35]發(fā)現β受體阻滯劑能改善非小細胞肺癌患者的預后。

5.3.5其他降壓藥物 α受體阻滯劑雖然不作為高血壓治療的首選藥，但可作為難治性高血壓患者的治療。多沙唑嗪和特拉唑嗪通過誘導凋亡抑制前列腺癌細胞株生長,對于前列腺癌有一定的治療作用[36]。單片復方制劑是由不同作用機制的兩種或兩種以上的藥組成，是聯合治療的新趨勢，尤其適合高血壓、腫瘤等慢性病患者。ACEI/ARB與利尿劑或鈣拮抗劑聯合是單片復方制劑的常用聯合方案，可改善治療的依從性及療效，并可互相抵消或減輕不良反應。在使用單片復方制劑后血壓仍不能控制時，可以選擇增加復方制劑的劑量，也可以加用第3種降壓藥物，即把RAAS阻斷劑、鈣拮抗劑與利尿劑3種藥物聯合起來使用。

6 小結

抗血管生成靶向藥物在實體瘤治療中的應用越來越廣泛，使一些腫瘤的療效明顯提高，但高血壓作為抗血管生成治療中最常見的不良反應，嚴重時能影響和限制了抗血管生成靶向藥物的臨床應用?；颊叻每寡苌砂邢蛩幬锲陂g血壓的監(jiān)測、評估和治療對于長期維持這些藥物的有效治療劑量、療程至關重要。二氫吡啶類CCB、ACEI/ARB、利尿劑是臨床上最常用的降壓藥物，對于抗血管生成靶向藥誘導的高血壓同樣適用，單片復方制可改善治療的依從性及療效，是聯合治療的新趨勢，尤其適合高血壓、腫瘤等慢性病患者。部分降壓藥物是否可增加腫瘤發(fā)病風險、影響腫瘤預后等問題仍存在爭議，仍需要大量前瞻性對照研究證實。