丙種球蛋白治療兒童重癥支原體肺炎的臨床療效

黃光舉，張慧玉，李 娟，李 佳

(唐山市婦幼保健院 小兒呼吸科，河北 唐山 063000)

根據(jù)國(guó)內(nèi)資料顯示，支原體肺炎在兒童社區(qū)獲得性肺炎高發(fā)期占30%以上，非高發(fā)期占10%～30%[1]。支原體肺炎發(fā)病率占社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病率的一半左右，并且發(fā)病率正在逐年增加[2]。以往支原體肺炎被認(rèn)為是一種自限性疾病，其臨床特點(diǎn)為：持續(xù)發(fā)熱，劇烈咳嗽，肺部體征輕微以及預(yù)后良好。但近年來，臨床上出現(xiàn)了越來越多的難治性肺炎，不僅表現(xiàn)為呼吸道癥狀，還伴有多種肺外并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅兒童的健康[3]。本研究觀察丙種球蛋白治療兒童重癥支原體肺炎的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2015年4月至2018年4月唐山市婦幼保健院小兒呼吸科收治的重癥支原體肺炎患兒80例。根據(jù)治療方案的不同，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組男23例，女17例，平均年齡(5.93±2.54)歲，入院前平均病程(6.12±1.73)天；胸部CT改變?yōu)殡p側(cè)肺炎12例，單側(cè)肺炎28例，胸腔積液22例，對(duì)照組男25例，女15例，平均年齡(6.26±2.34)歲，入院前平均病程(6.23±1.82)天，胸部CT改變?yōu)殡p側(cè)肺炎13例，單側(cè)肺炎27例，胸腔積液21例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡2～12歲；臨床資料完整。在診斷支原體肺炎后，如果發(fā)現(xiàn)有以下前3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2個(gè)和(或)后兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的1個(gè)，則可診斷為重癥支原體肺炎[4]：①呼吸短促或心動(dòng)過速，伴有或不伴有血壓下降、口周發(fā)紺和三凹征陽性等；②有效應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療超過l周，體溫仍持續(xù)>38.5 ℃，或肺部影像學(xué)無改善或進(jìn)展，或是發(fā)熱時(shí)間>10天；③肺部影像學(xué)檢查顯示高密度病變，累及一個(gè)肺段和多個(gè)肺葉；④發(fā)生肺壞死、肺膿腫、肺不張或者胸腔積液等胸腔內(nèi)合并癥；⑤低氧血癥：在吸入空氣條件下，動(dòng)脈氧分壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);或出現(xiàn)其他系統(tǒng)嚴(yán)重合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心臟，肝臟，腎臟等重要臟器基礎(chǔ)疾病的患兒；伴有肺間質(zhì)疾病、支氣管哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患兒；伴有先天性免疫疾病或正使用免疫抑制劑的患兒。

1.3治療方法 兩組患兒均給予靜脈注射用阿奇霉素(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)H20066405，規(guī)格：0.125 g) 10 mg/kg靜脈滴注，1次/d，連用5天后停用3天，甲基強(qiáng)的松龍(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080284，規(guī)格：40 mg)1 mg/(kg·次)，2次/d；同時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行降溫、祛痰和止咳等對(duì)癥治療；觀察組除常規(guī)治療方案外給予丙種球蛋白400 mg/(kg·d)，連用3天，靜注人免疫球蛋白(pH4)(上海萊士血液制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980061，規(guī)格：50 ml：2.5 g)。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) ①評(píng)價(jià)兩組患兒治療7天治療的臨床療效[5]，顯效：發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀消失。胸部CT上的肺部炎癥面積減少了50%以上；有效：發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀得到緩解。胸部CT顯示肺炎吸收得到改善，但炎癥面積減少程度未達(dá)原來50%；無效：臨床癥狀未見緩解，胸部CT未見好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)進(jìn)展?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②觀察并記錄兩組患兒肺炎臨床好轉(zhuǎn)的情況，如發(fā)熱完全消退時(shí)間、咳嗽完全緩解時(shí)間、復(fù)查肺部CT顯示肺部炎癥吸收情況等。③用免疫熒光雙抗體夾心法定量檢測(cè)CRP、膠體金免疫滲透試驗(yàn)法檢測(cè)D-二聚體、采用Olympus 2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定LDH恢復(fù)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療7天后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：Z=-2.674，P=0.007

2.2兩組癥狀改善情況比較 觀察組熱退時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和胸部CT炎癥吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組癥狀改善情況比較

2.3兩組CRP、D-二聚體及LDH比較 兩組治療前CRP、D-二聚體、LDH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，兩組CRP、D-二聚體、LDH均下降，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CRP、D-二聚體及LDH比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討 論

支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。肺炎支原體首先在呼吸上皮上滑動(dòng)黏附，反復(fù)的滑動(dòng)運(yùn)動(dòng)使肺炎支原體能夠結(jié)合并從附著上皮釋放出來，最終增加了感染面積[6]。肺炎支原體通過TLR介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放和自由基過氧化氫和超氧自由基，在肺部導(dǎo)致了活性氧(ROS)的產(chǎn)生，由于ROS介導(dǎo)的上皮鈉通道損傷，引起纖毛停滯和胞漿空泡化，然后聚集細(xì)胞內(nèi)空泡導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)變形和細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺泡液清除率降低。另外自由基產(chǎn)生的毒性作用使宿主細(xì)胞中RNA和蛋白質(zhì)合成的抑制以及代謝底物的吸收減少，產(chǎn)生多種有害物質(zhì)，造成組織各種病理?yè)p傷[7]。

肺炎支原體感染后，機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，引起一系列炎癥介質(zhì)的形成和釋放；肺炎支原體能刺激多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，破壞血管壁，導(dǎo)致局部血管阻塞或炎癥，刺激內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的開放，刺激補(bǔ)體并調(diào)節(jié)纖維蛋白原，導(dǎo)致D-二聚體濃度增加，甚至血栓形成[8]。其次，重癥支原體肺炎由于呼吸加速和發(fā)燒等因素，會(huì)引起不同程度的脫水，加重血液的高凝狀態(tài)[9]。重癥支原體肺炎患兒D-二聚體濃度明顯升高，有利于對(duì)病情進(jìn)展的評(píng)估。

據(jù)Aparicio等[10]報(bào)道，肺炎支原體膜抗原與紅細(xì)胞膜I抗原類似，并且與肺炎鏈球菌和生殖器支原體共享某些抗原成分。與幾種植物和細(xì)菌一樣，肺炎支原體的膜糖脂在腦和肺組織中共享一個(gè)共同的抗原，這會(huì)引起交叉反應(yīng)。由于這種交叉免疫反應(yīng)，會(huì)在心肌細(xì)胞中出現(xiàn)自身抗體，這些抗體形成免疫復(fù)合物并放大自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌免疫損傷，從而導(dǎo)致心肌酶的釋放增加。另外，肺炎支原體還通過其代謝產(chǎn)物—外毒素和外毒素樣有毒物質(zhì)、脂質(zhì)、脂多糖和膜脂蛋白發(fā)揮其毒素樣作用，破壞心肌細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌酶釋放，增加心肌酶指標(biāo)[11]。重癥支原體肺炎具有不同程度的呼吸功能障礙，導(dǎo)致缺氧和二氧化碳潴留，從而造成心肌損傷，引起心肌酶如乳酸脫氫酶、同工酶及肌鈣蛋白釋放入血[12]。因此，LDH的濃度可以客觀地反映支原體肺炎心肌損傷的嚴(yán)重程度，有助于判斷病情。

CRP做為免疫系統(tǒng)的重要組成部分和急性期蛋白，近年來已廣泛應(yīng)用于致病性細(xì)菌感染和炎癥的診斷，并能反映自身免疫性疾病、心血管疾病和防御反應(yīng)。其濃度不受妊娠、貧血、性別、年齡、藥物等因素的影響[13]。當(dāng)發(fā)生外傷和感染時(shí)，濃度可在短時(shí)間內(nèi)急劇上升，并在2～3天內(nèi)達(dá)到峰值。炎癥減輕后，CRP濃度可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常。濃度水平與疾病的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性[14]。本研究表明，支原體肺炎的嚴(yán)重程度與CRP濃度升高密切相關(guān)，可做為兒童支原體肺炎炎癥的敏感標(biāo)志物。

Al Busaidi等[15]報(bào)道認(rèn)為肺炎支原體感染可引起機(jī)體免疫抑制，并引起T細(xì)胞亞群適應(yīng)不良。在肺炎支原體患者中，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，CD4+T/CD8+的比例降低，這些變化在重癥患者中更為明顯。實(shí)驗(yàn)表明，肺炎支原體感染會(huì)嚴(yán)重破壞B細(xì)胞和T細(xì)胞。在支原體肺炎的患者中，血清IgG水平下降，合并有低球蛋白血癥。支原體肺炎的兒童嗜中性粒細(xì)胞的趨化力降低，對(duì)包括肺炎鏈球菌在內(nèi)的其他病原體的合并感染的抵抗力降低[16]。這些變化表明肺炎支原體感染可能誘導(dǎo)免疫抑制。因此，改善兒童自身免疫性有利于肺炎支原體肺炎的治療。

本研究表明，觀察組應(yīng)用丙種球蛋白治療后總有效率高于對(duì)照組，兒童臨床癥狀改善時(shí)間、胸部CT炎癥吸收時(shí)間短于對(duì)照組，CRP、D-二聚體、LDH改善水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示丙種球蛋白聯(lián)合常規(guī)治療兒童重癥支原體肺炎可提高臨床療效，促進(jìn)臨床癥狀的恢復(fù)，減輕炎癥，提高免疫功能。丙種球蛋白治療重癥支原體肺炎的可能機(jī)制如下[17]：①丙種球蛋白所含有的IgG亞類組成接近正常成人生理狀態(tài)，能起著免疫替代作用；②用抗體阻斷補(bǔ)體受體；通過反饋抑制抗體產(chǎn)生來調(diào)節(jié)免疫功能。丙種球蛋白具有易吸收，作用快，利用率高，無明顯不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。它可以減少炎癥的復(fù)發(fā)并改善肺部的病理變化。

綜上所述，對(duì)于兒童重癥支原體肺炎在常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丙種球蛋白可抑制炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，縮短病程，改善預(yù)后，值得臨床推廣使用。