鋁與阿爾茨海默病發(fā)生間關(guān)系的研究進(jìn)展

孟雪蓮，蘇書杰，馮琳琳，陳長(zhǎng)蘭

(遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036)

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，又叫老年癡呆癥，是一種可引起腦功能逐漸衰退的神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative diseases).在病理學(xué)上，AD主要以腦實(shí)質(zhì)組織中由神經(jīng)元細(xì)胞外Aβ(β amyloid peptide，Aβ)多肽聚集形成的老年斑沉積，和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Nerve fiber tangles，NFTs)以及海馬和大腦皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元突觸的選擇性丟失為病理學(xué)標(biāo)志特征[1].流行病學(xué)研究表明，在65歲以上的老年人中AD的發(fā)病率為2～5%，以后每5年上升一倍，在85歲以上的老年人中發(fā)病率高達(dá)47%，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量[2].目前我國(guó)已經(jīng)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，為此研究AD的發(fā)病機(jī)理及防治措施具有重要意義.AD發(fā)生的影響因素較多，關(guān)于AD的發(fā)生機(jī)制有很多學(xué)說，比較公認(rèn)的有β淀粉樣多肽級(jí)聯(lián)假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、氧化應(yīng)激假說、炎癥反應(yīng)假說、神經(jīng)血管假說和代謝假說等[3].

鋁(Al)是地球上最為豐富的金屬元素之一.由于鋁及其化合物是水、食物、餐具、茶、調(diào)味品、除臭劑、食物添加劑、化妝品及醫(yī)藥中最常見的污染物，因此非常容易被人體誤食及在人體中發(fā)生積累[4].鋁不是生物生活必需的元素，相反，大量證據(jù)表明鋁具有神經(jīng)毒性并與一些疾病如阿爾茨海默病(AD)，肌萎縮(ALS)，帕金森綜合癥(PD)和波斯灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[5].

AD發(fā)生的鋁假說是上世紀(jì)60年代基于鋁的神經(jīng)毒性、解剖學(xué)和流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)所提出的，認(rèn)為鋁是導(dǎo)致AD發(fā)生的因素之一[6].在過去的幾十年中鋁假說經(jīng)歷了很多爭(zhēng)論和質(zhì)疑.但近年來隨著對(duì)疫苗中鋁佐劑作用機(jī)制的研究，重新引起對(duì)鋁與Aβ間相互作用機(jī)制及鋁與AD等神經(jīng)疾病發(fā)生關(guān)系以及小膠質(zhì)細(xì)胞在其中所扮演關(guān)鍵角色的重視.

近期 Morris G 等(2017)所進(jìn)行的截止到2015年8個(gè)隊(duì)列，10 567個(gè)參與者的元分析表明，鋁暴露程度的提高使得AD風(fēng)險(xiǎn)增加了71%.對(duì)AD患者腦、血清和腦脊液中的鋁含量的元分析(meta-analyses)表明，上述組織中的鋁含量顯著升高[7].非癡呆老年人腦部灰質(zhì)的鋁含量一般在1～2.5 μg Al/g腦組織(干重)，而AD患者這一區(qū)域的鋁含量一般要高出2～3倍，達(dá)3～7 μg Al/g腦組織(干重)[8，9].Mirza A等(2017)對(duì) 12 個(gè)家族性AD患者的研究表明，腦組織中的鋁含量非常高，5個(gè)病人腦組織中鋁含量達(dá)到 10 μg/g(腦組織干重)，腦組織中的鋁含量比任何其他疾病腦組織中的鋁含量都高，僅次于鋁誘導(dǎo)產(chǎn)生的腦病[10].

有越來越多的證據(jù)表明腦部鋁過量積累與 AD 的發(fā)生密切相關(guān).近期對(duì)鋁與Aβ作用機(jī)制的最新進(jìn)展重新引起對(duì)鋁與AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的重視.因此研究鋁致AD的發(fā)生機(jī)制不僅對(duì)科學(xué)預(yù)防AD的發(fā)生具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值，而且對(duì)于AD的治療及藥物研發(fā)具有重要的科學(xué)意義.

1 鋁與蛋白及多肽作用方式研究進(jìn)展

免疫佐劑被廣泛用于疫苗當(dāng)中，因?yàn)殇X佐劑能夠加強(qiáng)適應(yīng)性免疫反應(yīng).顆粒狀鋁鹽作為被批準(zhǔn)的佐劑用于疫苗當(dāng)中已有80多年.上述佐劑主要包括氫氧化鋁(一種晶狀化合物)，羥基磷酸鋁和磷酸鋁等.鋁能夠吸收抗原到其表面，而鋁顆粒能夠被單核、巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞所吞噬.由于佐劑能夠在淋巴結(jié)中遷移，可以通過單核細(xì)胞相連的細(xì)胞散布到身體內(nèi)，并逐漸在腦中聚集而引起高度重視[11].

Al3+與Mg2+、Fe3+其它金屬離子相比，或有更強(qiáng)的正電荷，或有較小的離子半徑，因此Al3+能夠與蛋白或多肽中帶負(fù)電荷的天冬氨酸、谷氨酸殘基或磷酸化的氨基酸殘基牢固結(jié)合從而扮演交聯(lián)劑的作用，因此Al3+能夠?qū)е碌鞍准岸嚯牡牡途刍皹?gòu)象變化，從而阻止蛋白酶對(duì)蛋白的降解[12].

2 鋁與Aβ多肽作用方式研究進(jìn)展

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與鋁佐劑增強(qiáng)抗原免疫原性機(jī)制相似，Al3+以及Zn2+、Cu2+、Fe3+等金屬離子具有促進(jìn)Aβ多肽低聚化及影響其構(gòu)象的作用[13-14].Aβ蛋白是由淀粉樣蛋白前體(β-amyloid precursor protein，APP)經(jīng)過β-APP剪切酶(BACE)對(duì)APP的N末端剪切，及γ-分泌酶經(jīng)對(duì)APP的C末端剪切而產(chǎn)生的39～43氨基酸殘基的多肽.它是一種疏水多肽，具有一種自我聚集和在水溶液中形成SDS穩(wěn)定低聚物的固有趨向.其單體形式是一種隨機(jī)纏繞結(jié)構(gòu)，其低聚態(tài)具有β折疊片結(jié)構(gòu)，并形成不溶的淀粉樣纖維聚集物，且隨著時(shí)間老化其神經(jīng)毒性增加.因此促進(jìn)或者抑制低聚化的因素將會(huì)在AD發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用.Kawahara M等(2011)的研究表明，Al能促進(jìn)Aβ蛋白的聚集及SDS穩(wěn)定低聚物的形成，Al3+促進(jìn)聚集的作用強(qiáng)于Zn2+、Fe3+、Cu2+和Cd2+，通過添加Al螯合劑去鐵胺(Deferoxamine，DFO)，聚集的Aβ蛋白可以解聚，進(jìn)一步證明了Al在Aβ蛋白聚集中的作用[15].

另外鋁還可以促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞中APP的基因表達(dá)，長(zhǎng)期鋁攝取過多可以導(dǎo)致大鼠中APP蛋白表達(dá)量的升高[16-17].

以往由于腦組織中鋁積累染色技術(shù)的缺陷導(dǎo)致部分學(xué)者在AD患者及同齡對(duì)照間未發(fā)現(xiàn)鋁與Aβ共沉積現(xiàn)象.但近年來隨著一些腦組織中鋁染色技術(shù)的進(jìn)步，很多學(xué)者都在AD患者腦組織、Aβ聚集核心區(qū)發(fā)現(xiàn)了鋁積累.最近Yumoto等采用X射線光譜結(jié)合透射顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，在老年斑中Al的含量可達(dá)35～50 ppm[18].Platt B等(2001)通過Al的熒光Morin染色研究發(fā)現(xiàn)，Al集中于紋狀體、胼胝體和扣帶束的白質(zhì)區(qū)(白質(zhì)區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞豐富)，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞免疫組化研究表明鋁注射動(dòng)物與對(duì)照相比，具有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng).通過乙酰膽堿酶標(biāo)記發(fā)現(xiàn)鋁注射動(dòng)物扣帶束的破壞導(dǎo)致皮質(zhì)和海馬膽堿能末梢發(fā)生嚴(yán)重的進(jìn)行性變性[19].腦組織鋁顯色最新技術(shù)表明，鋁存在于Aβ沉積的核心.腦組織中鋁沉積顯色新技術(shù)的進(jìn)步進(jìn)一步證實(shí)了Al3+在Aβ多肽聚集及AD發(fā)生中的重要作用.

3 鋁與Aβ多肽相互作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒害研究進(jìn)展

Ricchelli F等(2005)研究認(rèn)為，Al3+能導(dǎo)致Aβ1-40及Aβ1-42產(chǎn)生更多β片層結(jié)構(gòu)及形成暴露的疏水簇，導(dǎo)致更多生成纖維形式的多聚物.Al3+比Zn2+和Cu2+在導(dǎo)致Aβ聚集和纖維化方面更為高效.通過脂質(zhì)體膜模型研究發(fā)現(xiàn)，Al3+-Aβ能夠?qū)е轮|(zhì)雙分子層發(fā)生劇烈變化[20].Song J和Niu Q等(2014)，Zhang QL和Niu Q等(2008)研究認(rèn)為在鋁處理的大鼠中鋁通過破壞神經(jīng)細(xì)胞及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的可塑性和誘導(dǎo)神經(jīng)壞死損害海馬依賴的學(xué)習(xí)和記憶能力[21，22].

Kawahara M等(2001)研究發(fā)現(xiàn)在含鋁溶劑中聚集產(chǎn)生的Aβ多肽在培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞的表面形成纖維沉積[23].Drago D等(2008)分別就Aβ-Al，Aβ-Zn，Aβ-Cu，Aβ-Fe復(fù)合物對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生活力、膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的影響進(jìn)行了研究.研究發(fā)現(xiàn)Aβ-Zn、Aβ-Cu和Aβ-Fe對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤沒有細(xì)胞毒性，而Aβ-Al能夠降低細(xì)胞的生活力，增加膜的流體性，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生重要改變.另外鋁與Aβ的結(jié)合變得強(qiáng)烈疏水，表現(xiàn)出很大的細(xì)胞毒性[24].多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究表明Aβ多肽能夠在脂質(zhì)雙分子層、脂質(zhì)體、神經(jīng)元、卵母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中形成離子通道.這些通道具明顯的生理特征，與其毒性特性相一致.這些Aβ通道在大小、選擇性、抑制劑和開放性上具很大差別，一般具有作用較大，不依賴電壓，離子選擇性較弱等特點(diǎn)，導(dǎo)致Ca2+、Na+、K+、 Cs+、Li+及Cl-等的內(nèi)流及外流，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的功能[25].

Aβ 聚合物與神經(jīng)元細(xì)胞膜具有較強(qiáng)結(jié)合能力，Al3+-Aβ聚合物賦予Aβ聚合物更強(qiáng)的與神經(jīng)元細(xì)胞膜的結(jié)合能力導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，這方面研究資料較為豐富，本文不再贅述.慢性鋁中毒導(dǎo)致鈣離子外排主要通道蛋白Ca2+、ATPase活性降低，而鈣離子攝取通道蛋白voltage-operated calcium channels 顯著升高，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，鈣依賴蛋白水解酶Calpain活性顯著增加[26，27].APP或者Aβ 能夠引起Calpain表達(dá)量的升高.而AD病人與同齡對(duì)照相比m-Calpain升高7倍[28].但是YanD和Cai Y等(2017)研究發(fā)現(xiàn)，亞慢性鋁暴露損害了體內(nèi)的學(xué)習(xí)和記憶能力，削弱了細(xì)胞內(nèi)Ca2+和cAMP的信號(hào)水平，降低了TORC1核易位，降低了SIRT1、TORC1和pCREB的含量，最終降低了BDNF mRNA水平[29].

4 鋁與磷酸化Tau作用方式研究進(jìn)展

Tau蛋白是微管結(jié)合蛋白(Micro tubuli-associated protein，MAP)中的一種，正常Tau蛋白的作用是和管蛋白結(jié)合形成微管并維持微管的完整性和穩(wěn)定性，在中樞和外周的神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，可有6種不同的異構(gòu)體[30].Tau蛋白被高度磷酸化以后將失去與微管的結(jié)合能力形成異常修飾聚集的Tau蛋白而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[31].Shin等研究發(fā)現(xiàn)，鋁可以選擇性與高度磷酸化Tau蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)這些蛋白質(zhì)聚集并抑制其水解，從而誘導(dǎo)它們形成NFTs.并且鋁和異常磷酸化的Tau蛋白在NFTs內(nèi)可共同定位，推測(cè)鋁與磷酸化Tau蛋白的結(jié)合促進(jìn)了NFTs的產(chǎn)生[32].Walton等進(jìn)一步證實(shí)鋁與過磷酸化Tau蛋白在大腦海馬組織的NFTs中存在共定位現(xiàn)象[33].

磷酸化的Tau蛋白由于大量負(fù)電荷的存在，對(duì)Al3+變得尤為敏感，對(duì)鋁的敏感度提升了3.5個(gè)單位.在螯合劑EDTA存在時(shí)，鋁誘導(dǎo)的Tau蛋白聚集為可溶的，而產(chǎn)生的磷酸化Tau蛋白聚集是不可溶的，且對(duì)蛋白質(zhì)水解作用也不敏感[34，35].Tau蛋白磷酸化后就失去了與管蛋白的結(jié)合能力，為維持圍觀的完整性和穩(wěn)定性必須產(chǎn)生更多的Tau蛋白，這些新產(chǎn)生的Tau也逐步的磷酸化，導(dǎo)致磷酸化Tau蛋白進(jìn)一步增加[36].

PP2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是哺乳動(dòng)物腦部從磷酸化Tau蛋白中移除磷酸根的最主要的酶，AD患者腦部往往表現(xiàn)出PP2A活性受到抑制[37]，鋁能通過抑制PP2A的活性從而促進(jìn)磷酸化Tau蛋白的增加，磷酸化Tau蛋白是成熟NFTs產(chǎn)生的關(guān)鍵因素[38].免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，很少量的鋁足以抑制PP2A的活性[39].

Kov′acs等應(yīng)用Aβ和Tau蛋白免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)，15位AD患者中全部檢測(cè)到NFTs和彌散的、原始的、典型的及致密的Aβ沉積.但在15位老年非患者對(duì)照中，僅有13位(87%)在大腦的嗅球部位檢測(cè)到NFTs，而僅僅5位(33%)含有彌散的Aβ沉積.并認(rèn)為NFTs的產(chǎn)生早于Aβ沉積[40].淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說則認(rèn)為Aβ沉積的出現(xiàn)早于NFTs的出現(xiàn)，并認(rèn)為前者導(dǎo)致后者的形成[41].Price等觀察發(fā)現(xiàn)Aβ沉積在顳皮層的出現(xiàn)要早于NFTs的出現(xiàn)[42].但一些學(xué)者研究認(rèn)為，大腦邊緣區(qū)域Tau病理學(xué)比Aβ病理發(fā)生平均要早至少27年[43，44].

5 鋁對(duì) Aβ 多肽與 Fibrinogen 相互作用影響研究進(jìn)展

以往關(guān)于AD發(fā)生機(jī)制的研究比較重視Aβ產(chǎn)生及聚集對(duì)腦實(shí)質(zhì)組織的影響，而對(duì)血腦屏障(Blood Brain Barrier，BBB)通透性及腦毛細(xì)血管血流的研究相對(duì)忽視.而實(shí)際上AD既存在腦實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞外Aβ聚集也存在腦血管壁上Aβ的聚集.

AD患者的一個(gè)常見病理學(xué)特征是在毛細(xì)血管、動(dòng)脈和小動(dòng)脈壁上發(fā)生的 Aβ多肽沉積，被稱為腦淀粉樣血管病.AD是一種神經(jīng)退行性疾病，血管病理學(xué)在其中起著重要作用.在AD患者中經(jīng)常發(fā)生腦血管功能障礙.AD患者往往發(fā)生腦血流減少及變化，慢性腦灌注不足經(jīng)常與 AD發(fā)生相聯(lián)系，因此循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)的問題在AD發(fā)生過程中扮演重要角色，神經(jīng)元損傷和記憶缺陷有可能是血管問題所導(dǎo)致的[45].纖維蛋白原(Fibrinogen)是一種 340 kDa血漿糖蛋白，在血液中以微摩爾級(jí)濃度存在，在凝血過程中起關(guān)鍵作用.在凝血酶的剪切下，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，聚合成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)及凝塊.纖維蛋白原通過為激活的血小板提供橋梁促進(jìn)血小板的聚集，從而為凝固提供必要條件，纖維蛋白凝塊的溶解由纖溶酶原所介導(dǎo)[46，47].

越來越多的證據(jù)表明Fibrinogen相關(guān)的循環(huán)系統(tǒng)障礙在AD中起著重要作用.Aβ和Fibrinogen之間的相互作用，將誘發(fā)抗血纖維蛋白溶酶的異常血液凝塊，延遲纖維蛋白溶解，增加炎癥，使認(rèn)知功能喪失.Aβ寡聚物比Aβ單體對(duì)Fibrinogen具有更強(qiáng)的親和力.Singh PK等(2018)測(cè)試了Aβ聚合抑制劑Aβ-Fibrinogen交聯(lián)的阻滯祖婆用，發(fā)現(xiàn)一些既能抑制Aβ聚合又能抑制Aβ-Fibrinogen交聯(lián)的抑制劑[48].Hyung JA等(2011)發(fā)現(xiàn)經(jīng)高通量篩選所獲得的RU-505既能顯著減少腦皮層血管淀粉樣蛋白沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞增多癥，也進(jìn)一步改善了AD小鼠模型的認(rèn)知損傷[49].Zamolodchikov D等(2018)研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42的中心區(qū)域與Fibrinogen的D片段相結(jié)合，并導(dǎo)致導(dǎo)致Fibrinogen的C末端發(fā)生結(jié)構(gòu)變化[50].Cortes-Canteli M等(2010)對(duì)其與AD中纖維蛋白凝塊形成的關(guān)系進(jìn)行了研究.體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在Aβ存在情況下，纖維蛋白凝塊結(jié)構(gòu)異常并難以降解.對(duì)血栓形成和溶解的腦內(nèi)成像顯示AD小鼠血栓形成和纖溶作用存在異常.此外，在AD小鼠中，減少纖維蛋白原能夠降低腦淀粉樣血管病變的病理改變和認(rèn)知功能減退[51].Chen SM等(2013)對(duì)由AlCl3誘導(dǎo)產(chǎn)生的大鼠神經(jīng)病理改變研究結(jié)果表明，AlCl3注射增加Aβ斑塊積累，引起紅細(xì)胞變形能力下降，紅細(xì)胞聚集增加，氧氣傳輸效率降低、Fibrinogen濃度增加，血液粘度增加等一系列改變血液流變學(xué)參數(shù)的變化[52].Bhattacharjee S等(2013)研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者中，在從大動(dòng)脈到為海馬體提供血液的后大腦動(dòng)脈中鋁濃度呈現(xiàn)梯度增加的趨勢(shì)，細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞比腦組織的其它細(xì)胞具有更強(qiáng)的鋁吸附能力[53].

通過以上分析可以看出，前人研究工作說明AD患者腦部血管壁上能產(chǎn)生Aβ聚集，Aβ通過與Fibrinogen的相互作用能夠促進(jìn)腦血管中纖維蛋白凝塊的形成及紅細(xì)胞的聚集.腦血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)鋁具有很強(qiáng)的吸附能力，因此鋁有可能促進(jìn)Aβ在腦血管壁上發(fā)生聚集，形成更多的Al-Aβ低聚物.由于紅細(xì)胞占到血液體積的40%以上，Al通過促進(jìn)Aβ與Fibrinogen的相互作用有可能進(jìn)一步加劇腦血管中纖維蛋白凝塊的形成及紅細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致毛細(xì)血管血流發(fā)生更大變化，甚至導(dǎo)致腦組織局部缺氧，引起AD的發(fā)生.

6 對(duì)鋁在大腦中蓄積及鋁中毒的預(yù)防

由于鋁進(jìn)入腦部的量遠(yuǎn)大于離開的量，結(jié)果極易導(dǎo)致導(dǎo)致隨著時(shí)間推移鋁在腦部的凈積累，鋁是唯一常見的隨著年齡增長(zhǎng)在腦部蓄積的神經(jīng)毒素[54，55].腸道對(duì)鋁的吸收率越高腦部鋁的含量越高[56]，所以應(yīng)該盡量減少在鋁中暴露的機(jī)會(huì).鋁可以通過BBB、脈絡(luò)叢和鼻腔等三種途徑通過體循環(huán)或吸收部位進(jìn)入大腦[57].由于Al3+與Fe3+的相似性，負(fù)責(zé)Fe3+離子運(yùn)輸?shù)募?xì)胞蛋白往往不能很好地區(qū)分Al3+與Fe3+[58]，鋁的代謝與鐵的代謝交織密切.

在環(huán)境中有很多因素可以促進(jìn)鋁進(jìn)入大腦的進(jìn)程.如BBB通透性的增加，檸檬酸和甲狀旁腺激素(PTH)，以及維生素D等都會(huì)影響到鋁進(jìn)入大腦.近年來隨著鋁制炊具使用的減少，很多人認(rèn)為人類對(duì)鋁的攝取減少了.而實(shí)際情況是近年來人類對(duì)鋁的攝取反而增多了，因?yàn)轱嬘盟?、作物、加工食品及鋁制容器均可成為人類攝取鋁的來源.1989年世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織提出人體鋁的暫定攝入量標(biāo)準(zhǔn)為7 mg/kg，1994年我國(guó)提出面制食品中鋁的限量衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)為≤100 mg/kg[59].

飲用水中的鋁多為游離型，游離型的鋁分子量小，較易吸收，易通過腸壁進(jìn)入血液，因此飲用水是人類對(duì)鋁攝取的一大來源.若使用含鋁的混凝劑或明礬來凈化水質(zhì)，則會(huì)增加水中的鋁含量.環(huán)境污染的加重，酸雨的增多增加了土壤中鋁的溶出.輸水系統(tǒng)中混凝土管、陶土管、水泥管等一般含有鋁元素，提高了給水管網(wǎng)末梢出水的鋁含量[60].

一些食用作物對(duì)鋁具有很強(qiáng)的吸收和積累.劉文涵等對(duì)5份甘薯樣品檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其鋁含量高達(dá)(190.8±1.59) mg/kg[61].一些面制加工食品如油條、粉絲、糕點(diǎn)、掛面等，尤其是油條和粉絲，由于在加工過程中使用了含鋁添加劑作為膨松劑，鋁含量常常含量過高，不僅超過聯(lián)合國(guó)推薦攝入標(biāo)準(zhǔn)，甚至超過我國(guó)食品限量使用標(biāo)準(zhǔn)多倍.紅薯粉和粉絲制作中鋁的來源為超量使用明礬所致，食品添加劑中使用硫酸鋁鉀、硫酸鋁胺等含鋁膨松劑所致[62-63].高志勝等對(duì)江蘇一些地區(qū)面食中鋁含量進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，油條中鋁的平均含量為495.6 mg/ kg，最大值達(dá)到1 538.7 mg/kg，平均值超過限量標(biāo)準(zhǔn)5倍，超過聯(lián)合國(guó)推薦攝入標(biāo)準(zhǔn)的71倍[62].顏代英等檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，紅薯粉和粉絲中鋁的平均含量分別為269.26和108.58 mg/kg，紅薯粉平均值超過限量標(biāo)準(zhǔn)2.7倍，超過攝入量聯(lián)合國(guó)推薦攝入標(biāo)準(zhǔn)的38.4倍[62，63].

鋁制炊具、容器也是人體攝入鋁的重要來源.在使用鋁炊具時(shí)如果接觸酸(醋)、堿、鹽等可使大量鋁離子進(jìn)入食物中.鋁制易拉罐盛裝啤酒、飲料，會(huì)使溶出的鋁進(jìn)入人體[60].此外一些藥物中如胃藥代表Al(OH)3等也含有鋁，，長(zhǎng)期服用這些藥物也會(huì)造成鋁在人體內(nèi)的過量積累.

鋁攝入過量，除了具有前面提到的導(dǎo)致AD產(chǎn)生等神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用外，還具有免疫毒性、生殖毒性、成骨毒性等各種毒性[60].為此避免過度攝入及接觸鋁已經(jīng)成為AD及其它疾病防治的重要課題之一.

通過以上分析可以發(fā)現(xiàn)，鋁在AD的發(fā)生過程中具重要作用.通過控制鋁攝入防治AD的發(fā)生具有重要理論和臨床意義.