宮縮抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性

陳曉麗 黎靜

早產(chǎn)是世界圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界難題，是新生兒患病和死亡的首要原因［1］。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)的發(fā)病率在全球不同地區(qū)各有不同，范圍從5% 到18%不等，中國(guó)早產(chǎn)率高達(dá)10%，2018年美國(guó)早產(chǎn)的發(fā)生率也已上升至10.02%［2-4］。早產(chǎn)導(dǎo)致的直接并發(fā)癥每年造成100 萬(wàn)人死亡，是50%以上新生兒死亡的危險(xiǎn)因素［3］，存活的早產(chǎn)兒也存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及各臟器功能異常等后遺癥，加重家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。一份美國(guó)社區(qū)關(guān)于早產(chǎn)成本的研究表明，1 444名早產(chǎn)兒的住院費(fèi)用估計(jì)為9 760萬(wàn)美元［5］，即平均每個(gè)早產(chǎn)兒花費(fèi)超過(guò)6.4 萬(wàn)美金，這筆高額的費(fèi)用，成為社會(huì)與家庭的沉重負(fù)擔(dān)，因此，預(yù)防早產(chǎn)刻不容緩。

子宮收縮是導(dǎo)致早產(chǎn)最終發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此抑制宮縮是早產(chǎn)治療的著重點(diǎn)［6］。早產(chǎn)以硝苯地平、吲哚美辛和利托君等宮縮抑制劑為一線用藥。由于單藥不能很好地控制早產(chǎn)的發(fā)生，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生選擇聯(lián)合治療，目前聯(lián)合治療的安全性及有效性仍存在爭(zhēng)議，本文綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就宮縮抑制劑聯(lián)合治療的安全性及有效性作一簡(jiǎn)要綜述。

一、以鈣通道阻滯劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

鈣通道阻滯劑的代表藥物是硝苯地平，其藥理機(jī)制是可選擇性減少慢通道鈣離子內(nèi)流、干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而抑制子宮收縮。有文獻(xiàn)報(bào)道，硝苯地平的有效性優(yōu)于其他單一的宮縮抑制劑（如利托君、阿托西班），且安全性較好［7-8］，目前是安胎的一線藥物。硝苯地平最早在1980年由Ulmsten U等學(xué)者進(jìn)行報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)硝苯地平是一種有效的宮縮抑制劑，具有最小的副作用［9］。硝苯地平抑制宮縮可達(dá)48 h 以上，使早產(chǎn)推遲至48 h 以后，在此期間可以充分進(jìn)行促胎肺成熟治療，顯著提高胎兒的存活率，使得新生兒結(jié)局（呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血、黃疸和入住NICU）有所改善和母體不良副反應(yīng)明顯減少［7］。由于硝苯地平可口服給藥及其護(hù)理等成本較低，因而更適用于臨床治療［10］，目前成為宮縮抑制劑的首選用藥。但當(dāng)宮縮過(guò)強(qiáng)時(shí)，單藥使用效果不佳，常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。

1.硝苯地平與β 腎上腺素受體激動(dòng)藥的聯(lián)合治療

β-腎上腺受體激動(dòng)藥的代表藥物是利托君，通過(guò)β2 受體抑制宮縮。硝苯地平與利托君聯(lián)合治療組比單用利托君能更有效延長(zhǎng)妊娠7 d 以上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合用藥組未見(jiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)［11-12］。在治療早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦時(shí)，相比單用利托君（利托君100 mg 靜脈滴注后30 mg 口服，2 次/日），聯(lián)合治療組中（利托君+硝苯地平片8 mg口服，q7 h）兩者可起到協(xié)同作用［12］，聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平可減少利托君用量，在短時(shí)間可以更快地有效抑制宮縮，比單用利托君抑制宮縮效果更加確切。另外，利托君的副反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血壓升高、心率增快，聯(lián)合硝苯地平后可以減少血壓升高等不良反應(yīng)。因此，在排除高血壓、心臟病等妊娠合并癥后，推薦使用硝苯地平和利托君聯(lián)合應(yīng)用來(lái)抑制宮縮。

2.硝苯地平與前列腺素合成酶抑制劑的聯(lián)合治療

前列腺素合成酶抑制劑代表藥物是吲哚美辛，其能抑制前列腺素合成酶，減少前列腺素合成或抑制前列腺素釋放，從而抑制宮縮。Kashanian M 等發(fā)現(xiàn)當(dāng)硝苯地平或吲哚美辛單用不能很好地抑制宮縮時(shí)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合治療組（硝苯地平20 mg口服，90 min重復(fù)給藥隨后20 mg口服，q4 h +吲哚美辛100 mg 直腸用藥，后25 mg 口服，q4 h）在2 h 內(nèi)抑制宮縮的有效率（89.4%），明顯優(yōu)于單用硝苯地平的有效率（72.0%）及單用吲哚美辛的有效率（72%），在48 h 及7 d 內(nèi)聯(lián)合治療組依舊優(yōu)于單用組，并且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組出現(xiàn)低血壓及胃腸道反應(yīng)等副反應(yīng)較單獨(dú)用藥組少［13］。因此，當(dāng)硝苯地平不能很好抑制宮縮時(shí)，可以考慮和前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛聯(lián)合應(yīng)用，比單獨(dú)使用這兩種藥物抑制宮縮，延長(zhǎng)孕周更有效，且副反應(yīng)少，安全性更高。

3.硝苯地平與阿托西班的聯(lián)合治療

阿托西班是一種縮宮素的類似物，其以劑量依賴的方式抑制肌層收縮，在延長(zhǎng)妊娠48 h 及以上的療效與硝苯地平?jīng)]有明顯差異，但副反應(yīng)較少，安全性較高［14］。硝苯地平與阿托西班聯(lián)合治療（硝苯地平20 mg口服，30 min重復(fù)用藥，后20 mg q3～8h+阿托西班6.75 mg 靜脈注射，后維持靜脈注射）和單獨(dú)使用硝苯地平及單獨(dú)使用阿托西班相比，聯(lián)合治療組可以起到疊加效應(yīng)， 因抑制宮縮通路不同，在取得了更好的抑制宮縮療效外，并且沒(méi)有增加不良事件的發(fā)生率［15］。

4.硝苯地平與孕酮的聯(lián)合治療

孕酮能夠通過(guò)多條通路、多種途徑抑制子宮平滑肌收縮。硝苯地平與孕酮聯(lián)合治療組（硝苯地平+孕酮200 mg陰道用藥）與單用硝苯地平（硝苯地平20 mg 口服，隨后20 mg q4 ～6 h）相比，聯(lián)合治療組平均延長(zhǎng)妊娠時(shí)間天優(yōu)于單用硝苯地平［（29.73±3.10）dvs（11.13±5.08）d］，聯(lián)合治療組明顯延長(zhǎng)孕周，降低低出生體重兒出生率及新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入院率，此外聯(lián)合治療組的副反應(yīng)發(fā)生率低于單用硝苯地平組［16］，硝苯地平與孕酮聯(lián)合治療效果更佳、安全性更高。

5.硝苯地平與硫酸鎂的聯(lián)合治療

硫酸鎂通過(guò)高濃度的鎂離子拮抗鈣離子對(duì)子宮收縮活性，從而抑制子宮收縮。硝苯地平與硫酸鎂抑制宮縮的通路相似，硝苯地平與硫酸鎂聯(lián)合治療（硫酸鎂4 g靜滴后1 ～2 g/h維持+硝苯地平片10 mg口服，Q8h）比單用硫酸鎂，能有效提高保胎成功率，延長(zhǎng)孕周［17］。研究表明硝苯地平與硫酸鎂聯(lián)用并不增加血壓過(guò)低及神經(jīng)肌肉阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，但仍建議用藥期間特別注意心率及血壓變化［18］。人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版不建議硝苯地平與硫酸鎂聯(lián)合使用，關(guān)于硝苯地平與硫酸鎂的聯(lián)合治療仍存在較大爭(zhēng)議。

二、以β 腎上腺素受體激動(dòng)藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

β 腎上腺素受體激動(dòng)藥代表藥物是利托君，其作用于子宮平滑肌細(xì)胞膜上的β2 受體，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制子宮肌收縮蛋白活性，從而抑制子宮平滑肌收縮。β 腎上腺素受體激動(dòng)藥已被證明可有效延遲分娩7 d 或更長(zhǎng)時(shí)間［19］。 利托君注射液分布半衰期為6 ～9 min，起效快，因此，臨床上應(yīng)急用藥常選用利托君。但是，β 腎上腺素受體激動(dòng)藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高，有時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的母體副反應(yīng)，包括心動(dòng)過(guò)速、低血壓、震顫和一系列生理紊亂，此外它們可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管、呼吸事件甚至危及生命［7］。利托君與其他宮縮抑制劑聯(lián)合治療能發(fā)揮更強(qiáng)烈的抑制宮縮效果，但是也可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。由9 項(xiàng)臨床試驗(yàn)組成的匯總分析中，利托君與硫酸鎂聯(lián)合治療比單用利托君具有更多的副反應(yīng)；其他組合（如利托君和吲哚美辛、利托君和孕酮）聯(lián)用比單獨(dú)使用利托君相比，在圍產(chǎn)期死亡率或嚴(yán)重新生兒發(fā)病率方面差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。

1.利托君與前列腺素合成酶抑制劑的聯(lián)合治療

利托君與前列腺素合成酶抑制劑（吲哚美辛）聯(lián)用組（利托君靜脈滴注24 h 后利托君片10 mg 口服，q4 ～6 h + 吲哚美辛栓50 mg 直腸給藥，q8 h）和單用利托君相比，聯(lián)合用藥組延長(zhǎng)孕周更有效；在降低圍產(chǎn)兒死亡、羊水糞染及新生兒不良預(yù)后、不良用藥反應(yīng)發(fā)生率等方面，聯(lián)合用藥組略低于單用利托君組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20-21］。

2.利托君與阿托西班的聯(lián)合治療

利托君和阿托西班聯(lián)合治療對(duì)子宮肌層活性具有協(xié)同抑制作用，從而允許每種藥物以較低濃度來(lái)達(dá)到預(yù)期的治療效果。臨床研究表明，相比利托君和硫酸鎂聯(lián)合治療（利托君100 mg 靜脈滴注，后2 ～4 g 滴注+ 硫酸鎂15 g 靜脈滴注），利托君和阿托西班聯(lián)合治療（利托君+ 阿托西班6.75 mg 靜脈注射，后20 mL 靜脈滴注）效果更明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低［22］。前者抑制宮縮顯效時(shí)間為（86.56 ±10.89）min，后者的顯效時(shí)間為（40.56±8.56）min，從安全性角度出發(fā)，前者潮熱、惡心頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生率（26.67%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者（6.67%）。

3.利托君與孕酮的聯(lián)合治療

Arikan I 等研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用利托君可延長(zhǎng)妊娠（21.2 ± 16.3）d，利托君與孕酮聯(lián)合治療組（利托君靜脈滴注，速率控制在0.35 mg/min 內(nèi)+孕酮200 mg 陰道用藥）可使妊娠延長(zhǎng)（32.1 ± 17.8）d，并使低出生體重兒減少50%，即聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥其療效更顯著，而在安全性方面未見(jiàn)明顯差異［23］。

4.利托君與硫酸鎂的聯(lián)合治療

利托君與硫酸鎂聯(lián)合治療有效性增高，但安全性降低。雖然利托君與硫酸鎂聯(lián)合（59%）比單用利托君（34%）更有效地延長(zhǎng)7 d 的妊娠時(shí)間［20，24］，但從肺水腫發(fā)生率看，利托君組發(fā)生率為0.63%（1/160），聯(lián)合治療組（利托君靜脈滴注24 ～48 h后，利托君片10 mg 口服q2 h 逐漸降低劑量+硫酸鎂靜滴）發(fā)生率為11.53%（3/26）［25］，聯(lián)合治療組發(fā)生肺動(dòng)脈高壓、肺水腫、急性左心衰的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此不建議兩者聯(lián)合使用。

三、以前列腺素合成酶抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

前列腺素合成酶抑制劑代表藥是吲哚美辛，能抑制前列腺素合成酶，減少前列腺素合成或抑制前列腺素釋放，從而抑制宮縮。吲哚美辛延遲分娩48 h 的有效率為96%，居所有宮縮抑制劑的首位［26］。吲哚美辛自由地穿過(guò)胎盤，干擾胎兒的前列腺素穩(wěn)態(tài)，長(zhǎng)期使用可能對(duì)胎兒腸道和腎產(chǎn)生不良影響［27-28］。但是，在循證臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中，吲哚美辛及對(duì)照組治療后，動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率無(wú)顯著性差異。短期使用吲哚美辛對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管無(wú)明顯影響。此外，數(shù)據(jù)還表明，短期使用吲哚美辛，母體副反應(yīng)少［26］。吲哚美辛與利托君、硝苯地平等聯(lián)合治療能一定程度加強(qiáng)抑制宮縮的作用，但在減輕早產(chǎn)后遺癥方面未見(jiàn)顯著差異。

四、以阿托西班為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

阿托西班通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)子宮平滑肌細(xì)胞膜上的縮宮素受體，抑制由縮宮素所誘發(fā)的子宮收縮。目前，阿托西班是唯一具有特異性作用的宮縮抑制劑，因安全性高、無(wú)明確的禁忌證，該藥被英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院及歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)推薦為用于治療早產(chǎn)的一線用藥，認(rèn)為是發(fā)生先兆早產(chǎn)的高齡孕婦更適合應(yīng)用的安全性較高的宮縮抑制劑［29］。在縮宮素的存在下，若達(dá)到相同抑制宮縮效果，吲哚美辛、孕酮需提高濃度，阿托西班則對(duì)縮宮素受體敏感，無(wú)需增加用藥劑量。阿托西班抑制宮縮有效性高，但因價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用受到限制。阿托西班與多種宮縮抑制劑聯(lián)用（包括硝苯地平、利托君等）均可有效增強(qiáng)宮縮抑制效果，且不增加藥物毒性，安全性高。

五、以孕酮為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

孕酮能夠降低子宮平滑肌興奮性及其對(duì)縮宮素的敏感性，抑制子宮收縮。研究認(rèn)為孕酮是目前唯一可以用來(lái)預(yù)防高危孕婦早產(chǎn)的宮縮抑制藥物［30］。Govindaswami B 等人研究指出，孕酮可以有效降低單胎及雙胎早產(chǎn)的發(fā)生率，降低新生兒死亡率［31］。孕酮可以和其他保胎藥物同時(shí)使用，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

六、以硫酸鎂為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

硫酸鎂與硝苯地平作用通路類似，但是硫酸鎂的不良反應(yīng)（21.7%）明顯高于硝苯地平（10.0%）［32］。硫酸鎂目前在臨床用于32周前的胎兒腦保護(hù)，臨床上常與多種宮縮抑制劑聯(lián)合使用，與阿托西班、孕酮聯(lián)用未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)報(bào)道。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG 2016 年）提出由于潛在的嚴(yán)重孕產(chǎn)婦并發(fā)癥，硫酸鎂與利托君、硝苯地平聯(lián)合治療上應(yīng)謹(jǐn)慎，推薦32周前硫酸鎂可與吲哚美辛聯(lián)用。硫酸鎂與硝苯地平聯(lián)合使用時(shí)，能有效提高保胎成功的概率，延長(zhǎng)孕周，但用藥時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓心率［17］。硫酸鎂與利托君聯(lián)合使用時(shí)，有效性增高，但發(fā)生肺動(dòng)脈高壓、肺水腫、急性左心衰的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，不建議兩者聯(lián)合使用［25］。

在臨床實(shí)踐中，單用宮縮抑制劑無(wú)法抑制早產(chǎn)發(fā)動(dòng)時(shí)，宮縮抑制劑聯(lián)合治療是臨床上更為常用的選擇，但尚未見(jiàn)相關(guān)總結(jié)，本文對(duì)臨床上常用的宮縮抑制劑組合的安全性及有效性進(jìn)行綜述。硝苯地平和利托君作為最常見(jiàn)的基礎(chǔ)用藥，與其他宮縮抑制劑的聯(lián)用，有利有弊。若宮縮抑制效果不佳，聯(lián)合治療時(shí)建議選取不同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的抑制宮縮藥物組合，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，降低副反應(yīng)，如硝苯地平聯(lián)用利托君、阿托西班，利托君聯(lián)用阿托西班。但從安全性及經(jīng)濟(jì)效能方面考慮，硝苯地平與利托君、吲哚美辛、孕酮等聯(lián)合治療適用范圍更廣，應(yīng)盡量避免硫酸鎂與利托君聯(lián)合治療。阿托西班作為最安全的宮縮抑制劑，但由于其費(fèi)用較高限制了其推廣應(yīng)用。宮縮抑制劑的聯(lián)合治療仍需不斷的深入研究和發(fā)展，尋找更合理、更有效、更安全的治療方案，更好地指導(dǎo)臨床用藥。