PPARα途徑治療阿爾茲海默癥研究進展

鄭 赫 張東方

（1.中國醫(yī)科大學沈北校區(qū)，遼寧錦州 110122；2.中國醫(yī)科大學藥學院，遼寧沈陽 110122）

1 阿爾茲海默癥的病理改變

阿爾茲海默癥（AD），臨床表現(xiàn)為進行性認知障礙，是一種最常見的神經退行性疾病。目前還沒有有效的預防措施[1]。AD 主要的神經病理學特征是由毒性淀粉樣β（Aβ）聚集體組成的細胞外老年斑（SP）沉積，以及源自微管相關蛋白Tau 蛋白過度磷酸化的細胞內神經原纖維纏結（NFT）形成[2]?，F(xiàn)如今，越來越多的證據表明，AD 與多模態(tài)病理有關，多模態(tài)病理是由細胞信號通路同時發(fā)生的多種基本變化引起的，包括內小體/溶酶體通路的損害[3]、鈣穩(wěn)態(tài)的破壞[4]、突觸可塑性的喪失[5]和海馬神經營養(yǎng)因子的下調[6]等。

2 PPARα 的定義

過氧化物酶體增殖物激活的受體（PPARs）是一組三種轉錄因 子（PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ），由 N 端的DNA 結合域（DBD）和C 端的配體結合域（LBD）組成。然而，PPAR 的三種類型的同種型在組織分布和生理作用上各不相同[7]。PPARα 調控線粒體代謝，包括脂肪酸β氧化途徑、能量過程、糖代謝、氧化還原狀態(tài)和谷氨酸能、膽堿能/多巴胺能神經傳遞。此外，PPARα 還參與淀粉樣β 前體蛋白（APP）在大腦中的代謝，并直接或間接地通過Aβ 參與Tau 蛋白的磷酸化。PPARβ/δ 調節(jié)中樞神經系統(tǒng)細胞分化、脂質代謝和髓鞘化過程。PPARγ 及其輔助激活劑PGC-1α 在神經變性和神經侵襲中的細胞分化和線粒體生物發(fā)生中起著重要作用[8-9]。

本綜述旨在描述PPARα 在阿爾茲海默癥中的作用，并證明該受體可能是一種具有良好前景的新的AD 治療的策略。

3 PPARα 對阿爾茲海默癥的治療

3.1 PPARα 與神經營養(yǎng)的關系

有研究表明[10]，PPARα 直接與海馬記憶形成的MAS-ter 調節(jié)因子cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）的親運動區(qū)域結合，并促進CREB 和CREB 依賴的神經營養(yǎng)因子的表達。腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是 CREB 的下游靶點[11]，長期以來一直被認為直接刺激海馬神經元的生長和功能[12]。BDNF 的基因傳遞被發(fā)現(xiàn)有利于AD 小鼠模型中認知健康和海馬記憶的恢復[13]，Jiang 等[14]也發(fā)現(xiàn)，PPARα 受體的激動劑也可以通過提高BDNF 的水平來發(fā)揮神經保護的作用。

Yin 等[15]的數(shù)據表明，ICS II 通過參與大鼠的BDNF/TrkB/CREB 信號傳導和 PPARα 和 PPARγ 的上調來抑制淀粉樣蛋白生成，進而改善CCH（慢性腦灌注不足）誘導的認知缺陷。

研究結果[16]表明，BACE-1 的表達受到AD 和ASD中幾種轉錄因子的顯著調節(jié)以及NF-кB 和PPARα 對炎癥的影響。在AD 患者中活化的小膠質細胞和星形膠質細胞分泌多種異常表達的促炎細胞因子和趨化因子，如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8 和 TGF-β[17]。Chandra 等[18-19]發(fā)現(xiàn)在AD 動物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活劑（肉桂酸和吉非羅奇）能減少小膠質細胞和星形膠質細胞活化從而減少神經損傷，改善空間學習和認知功能。劉錚等[20]發(fā)現(xiàn)，AdipoR2 通過PPARα 途徑的激活來刺激神經可塑性，該途徑可抑制炎癥和氧化應激，以上表明PPARα 激活后，可能通過抑制炎癥反應的發(fā)生，進而促進BACE-1的表達，從而達到治療AD 的作用。

3.2 PPARα 與突觸可塑性的關系

海馬神經元的突觸可塑性受一組離子通道控制，該離子通道通過樹突棘調節(jié)鈣離子的進入，從而調節(jié)突觸強度并通過突觸傳遞來調節(jié)神經元的通訊[21]。NMDA 和AMPA 與其受體（GluR1，NR2A）結合后，增強鈣離子內流，從而觸發(fā)一系列細胞內信號事件，導致CREB 的磷酸化。CREB 是長期記憶形成的一種主要調節(jié)因子，在大腦突觸可塑性的形成中有著重要的作用[22-23]。離子型鈣進入還以動作電位的形式調節(jié)神經信號的傳遞，并在神經遞質釋放中起直接作用[24]。Patel 等[25]的研究表明，PPARα 上的Y314 殘基與阿司匹林（可作為PPAR-α 的一種激動劑）的相互作用對NMDA 和AMPA 依賴的鈣進入的激活起到了至關重要的作用。因此，PPARα 通過對這些受體的調節(jié)，在誘導突觸可塑性和長期記憶方面具有持久的意義。

3.3 PPARα 與 Aβ 蛋白的關系

眾所周知，大腦皮層和海馬區(qū)的Aβ 合成失調以及老年斑的出現(xiàn)是AD 的病理標志[26-27]。Chandra 等[28]發(fā)現(xiàn)，口服小劑量阿司匹林可參與降低5XFAD 動物海馬的斑塊負擔，而未能激活5XFAD/PPARα-null 動物的海馬內溶酶體活性，繼而不能降低Aβ 斑塊的含量。Alexandre等[29]的研究表明，PPARα 激動劑（WY14643）可增加海馬神經元ADAM10（可減少Aβ 的產生）的表達，但缺乏PPARα 的神經元中，ADAM10 存在缺陷，這表明了PPARα 在降低Aβ 中是不可缺少的。Corbett 等[30]的數(shù)據表明，PPARα 通過淀粉樣蛋白生成途徑參與APP 代謝。PPARα 激活 α 分泌酶并抑制 BACE-1，而 BACE-1 是負責Aβ 肽釋放的關鍵酶。然而，關于它在Aβ 肽轉運中的作用以及它在AD 中降解的機制，尚不清楚。Zhang 等的數(shù)據表明PPARα 激動劑（GW7647）通過抑制BACE-1的活性調節(jié)淀粉樣β（Aβ）的產生。此外，Zhang 等[31]的研究還表明，PI3K 通過調節(jié)PPAR 的信號轉導，減少了Aβ 的產生。然而在AD 患者中PPARα 可能會通過淀粉樣蛋白途徑激活APP 的代謝，并釋放或積累腦中的Aβ，而過量釋放的Aβ 可能導致PPARα 的改變，從而結束惡性循環(huán)，表明其可能直接或間接的參與Tau 蛋白的磷酸化過程。Blasko 等[32]在臨床上對患者進行縱向治療時，觀察了PPARα 激動劑（fibrates）的抗淀粉樣作用，這些患者的Aβ1-42 濃度較年齡相近，未經治療的健康人（對照組）低。因此，通過各類激動劑激動PPARα 似乎是AD 治療的一個很有前景的方法。

最近，Ghosh 等[33]證實，吉非羅齊可通過激活PPARα，誘導TFEB 轉錄增加和刺激腦細胞溶酶體生物發(fā)生。Chandra 等發(fā)現(xiàn)，在AD 動物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活劑（肉桂酸和吉非羅奇）降低了海馬和皮層的淀粉樣斑塊。除此之外，Luo 等[34]發(fā)現(xiàn)，PPARα 的激動劑吉非羅奇和Wy14643，通過誘導人小膠質細胞和U251 人膠質瘤細胞自噬，穩(wěn)定表達了人APP（β 前體蛋白）的突變體（APP-P.M671L），并且這種效應是具有PPARA 依賴性的。Luo 等還發(fā)現(xiàn)，用吉非羅齊或Wy14643治療APP-PSEN1ΔE9 小鼠后，海馬和皮層組織中的可溶性Aβ 和不溶性Aβ 水平降低，這促進了募集小膠質細胞和星形膠質細胞靠近Aβ 斑塊，增強自噬體的生物發(fā)生，這表明，PPARα 可通過細胞自噬和誘導溶酶體的發(fā)生，降低Aβ 的水平，體現(xiàn)了其在治療AD 上的良好前景。

3.4 PPAR 在線粒體功能調控中的作用

線粒體紊亂在衰老和神經退行性疾病中，是一種至關重要的病因。Shreekrishna 等[35]報道PPAR-α 增加了編碼與脂質代謝相關的線粒體酶的基因表達，其中包括肉堿棕櫚轉運酶1（CPT1）、中鏈?；?CoAde 氫化酶、?；?CoA 氧化酶和脂肪酰基-CoA 合酶。此外，PPAR-α激活編碼脂肪酸（FA）及其衍生物轉運蛋白的基因，使其進入β-氧化途徑。PPARα 還誘導編碼轉運?；鈮A酯基因的蛋白質表達，進而使游離的肉堿穿過線粒體膜[36]。此外，PPARα 與RXR 共同激活了編碼丙二酰CoA 脫氫酶（MLYCD）基因的啟動[37-38]。研究表明[39-40]，PPARα、PPARγ 及其輔激活劑PGC-1α 是線粒體生物發(fā)生過程中，激活線粒體轉錄和核轉錄的重要因子，包括TFAM 轉錄因子A 線粒體、NRF1、NRF2、YY1、SP-1。線粒體生物發(fā)生受不同信號通路和激活線粒體的形成和組裝的轉錄復合物的調控。

核受體超家族、PPARs、DNA 結合的PARPs 和核定位的組蛋白脫乙酰酶III 型、Sirtuins（SIRT-1 和SIRT-6）等調控網絡蛋白的數(shù)量與線粒體的動力學和功能有關，可能在神經退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[41]，表明PPAR-α、PGC-1α 和其他核受體家族有希望成為AD 治療中極具前景的靶點[42]。

3.5 PPARα 與脂代謝的關系

PPARα 在肝臟、心臟和腎臟等以脂肪作為能源的組織中高度表達[43-44]。Reddy 等[45]發(fā)現(xiàn)，在不同配體激活PPARα 后（纖維藥物、短鏈脂肪酸、二十烷類等），PPARα-RXRα 異二聚體被募集到編碼經典β-氧化途徑的基因的啟動子上。Gonzalez 等[46]發(fā)現(xiàn)，在PPARα 的空小鼠中，脂肪酸β-氧化途徑減少。由此，PPARα 作為一種核激素受體家族轉錄因子，通過控制肝臟脂肪酸的代謝，將脂肪和記憶兩者聯(lián)系起來。然而，Patrizia 等[47]發(fā)現(xiàn)，外周PPARα 可能通過迷走神經調節(jié)去甲腎上腺素能神經傳遞到杏仁核，以響應N-油酸乙醇酰胺，表明這可能是一種間接機制，因為外周PPARα 不應在轉錄水平上調節(jié)海馬主調節(jié)劑CREB，但這為通過實現(xiàn)PPARα 與相應配體的結合和維持海馬PPARα 的正常水平的途徑，進而改善海馬的功能和抵抗記憶的喪失，開辟了重要的可能 性。

4 總結

本文綜述了PPARα 在阿爾茲海默癥中的作用。多種激動劑通過激動PPARα，在動物實驗中取得了不菲的成果，然而能否在人類中使用仍有待研究。此外，仍存在許多機制方面的問題，如其在Aβ 肽轉運中的作用以及在AD 中降解的機制，尚不清楚。目前PPARα 可能是AD 和其他神經退行性和神經發(fā)育障礙的新治療策略的極具前景的靶點，然而，它在大腦中的各類作用機制應該獲得更深入的描述，以便能夠成功地應用。