肝硬化濕熱瘀毒郁結復合病機的理論及臨床應用研究

葉放，周靜汶，皇金萍，王盼盼，王振，吳婉琳，張婷婷，周仲瑛

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023)

肝硬化指在由多種原因所致的慢性肝病過程中，出現(xiàn)以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增生為主要特征的病理階段，包括代償期和失代償期，屬于重大難治病范圍。目前西醫(yī)主要是針對肝硬化進行病因、抗炎和基于并發(fā)癥的對癥治療，中醫(yī)則以活血化瘀或扶正化瘀治療為主，但均有許多科學問題值得深入研究。近20年來，在國醫(yī)大師周仲瑛教授的帶領下，我們圍繞“濕熱瘀毒復合病機是肝硬化的始動因素和關鍵環(huán)節(jié)”這一假說，開展了肝硬化濕熱瘀毒郁結復合病機的證候理論研究以及清化濕熱瘀毒法效應機制的實驗研究，初步揭示了肝硬化濕熱瘀毒復合病機的臨床證候分布規(guī)律及其部分科學內(nèi)涵，為今后更加深入系統(tǒng)的研究奠定了基礎。

1 濕熱瘀毒復合病機是肝硬化進程中的核心病機

1.1 基于整體觀考量肝炎-肝纖維化-肝硬化的病機關鍵

肝硬化屬中醫(yī)積聚范圍，與臌脹、脅痛、黃疸等病證有關。多年來，中醫(yī)運用活血化瘀或扶正化瘀為主，在防治肝纖維化-肝硬化方面進行了大量的研究，取得了諸多進展。如姜春華[1]以下瘀血湯為主治療肝硬化;王玉潤[2]認為肝硬化以“肝絡阻塞，血瘀氣滯”為基本病機，采用桃紅飲為基本方加減治療;周信有[3]認為“血絡瘀阻，肝脾腎三臟虛損”是肝硬化的基本病機。多數(shù)學者認為血瘀貫穿于整個肝纖維化-肝硬化進程之中，將“肝絡瘀阻”[4]或“正虛血瘀”[5]作為肝硬化的核心病機，以活血化瘀為核心是當前中醫(yī)辨治肝硬化的主要思路。如復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸等新藥對肝硬化都具有不同程度的防治作用，但皆未能滿足臨床療效的需求。目前存在的主要問題有二：一是現(xiàn)有肝硬化的辨證分型方法混亂，相關指南及專家共識的實用性有待進一步提高；二是當前的研究多是以辨證分型研究為主，未能揭示肝硬化病機的復雜性，對肝炎-肝纖維化-肝硬化-各種變證的病機演變規(guī)律尚缺少關注。

為此，我們認為應當基于以下三點深入開展肝硬化的中醫(yī)病機研究：一是形成肝硬化的原因很多，如慢性乙型或丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病等，這其間有哪些共性的病機演變規(guī)律？二是在形成肝硬化之后，原發(fā)病因是否持續(xù)存在，病機的內(nèi)涵應從原發(fā)病因、其他合并病因及病機傳變結果等方面綜合分析；三是當進展至失代償期肝硬化之后，相關并發(fā)癥往往不局限于肝臟病變本身，如由于門靜脈高壓和肝功能減退，容易并發(fā)漿膜腔積液(腹水、胸水或心包積液)，還有食管胃底靜脈曲張出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征、肝硬化心肌病、肝肺綜合征、門靜脈血栓、肝癌、肝性骨病、肝硬化性肌萎縮等多種并發(fā)癥，顯示肝硬化實質(zhì)上是一種以肝臟為中心的全身性疾病，在肝硬化早期就應從臟腑的整體層面進行研究，從中醫(yī)藏象理論而言，病位不僅在肝，也必然與脾、腎密切有關，同時涉及到膽、胃、大腸、小腸、心、肺等臟腑，這需要以中醫(yī)整體觀思想為指導進行研究。

1.2 基于肝硬化的形成與加重進程研究濕熱瘀毒郁結復合病機

自20世紀80年代開始，周仲瑛教授帶領團隊通過大量臨床實踐，率先提出濕熱瘀結貫穿于慢性肝炎至肝硬化始終的學術觀點[6]。其后進一步研究發(fā)現(xiàn)慢性肝炎濕熱疫毒不僅在氣分，且大多深入血分，邪阻氣郁，熱結血滯，邪瘀搏結，常表現(xiàn)為肝經(jīng)濕熱瘀毒蘊結，血分熱毒偏盛，病勢纏綿，并與肝硬化關系密切，稱為濕熱瘀毒證。

近20年來，本課題組進一步提出“濕熱瘀毒是肝纖維化-肝硬化形成和加重過程中重要的始動因素和關鍵環(huán)節(jié)”這一觀點[7]，并對濕熱瘀毒互結復合病機的形成機制進行了探討[8]，研究發(fā)現(xiàn)濕熱瘀毒復合病機的臨床特點包括以下幾個方面。

(1)復合病機轉(zhuǎn)化是形成濕熱瘀毒郁結病機的理論依據(jù)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸安【脛t傳化”[9]，《靈樞·百病始生》有謂：“溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”[10]，提示在積的形成過程中，涉及到溫氣不行、凝血蘊里而不散、津液澀滲三個病理環(huán)節(jié)。在慢性肝炎合并肝纖維化尤其是進展到肝硬化的過程中，由于濕、熱、毒、氣滯、氣虛、陰虛等皆可致血瘀，血瘀又每多助濕、化熱、傷陰、化燥；肝脾不調(diào)與肝腎虧虛等臟腑病機也相互影響，邪盛正虛二者相因并存，多因復合為患，終以濕熱瘀毒郁結，肝脾腎損傷而成復合病機為本病的基本病機特征。

(2)濕熱瘀毒復合病機的毒不同于病毒。感受肝炎病毒之后，人體免疫炎癥過程所致的肝組織細胞損傷與修復是肝硬化形成和加重的關鍵因素。其他非病毒性慢性肝損傷亦有這一免疫炎癥活動過程，因此，無論何種原因所致肝硬化，其病機或顯或隱都以濕熱瘀毒復合病機為主。通過臨床證候研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病各病理因素之間并非孤立存在，諸邪相因、邪毒久羈是肝硬化形成并加重的根本原因，因此提出了持續(xù)存在、不同程度的濕熱瘀毒復合病機是肝纖維化-肝硬化的主要病證特點。

(3)諸邪釀毒而久羈，多因復合，邪實正虛是肝炎-肝纖維化-肝硬化病機演變的共性規(guī)律。盡管最初病因不同，但各種慢性肝炎始終存在著多種病邪，或輕或重，或顯或隱，持續(xù)或反復耗傷正氣，甚至邪毒囂張，病情傳變，正氣更虛。主要臨床特點有：①濕熱久羈，郁滯致瘀；②肝氣郁結，郁久致瘀，助濕化熱，甚至化火動血；③肝絡瘀滯，化熱助濕，甚至水停；④諸邪釀毒，邪毒膠結，復合為患；⑤因虛致實與邪毒致虛，虛實夾雜，始終存在，而非僅因虛致實。

(4)在慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的不同病人或同一患者的不同病程階段，濕、熱、瘀、郁、毒等病理因素，以及肝脾不調(diào)、肝腎虧虛等病機的輕重主次各異，不同患者所伴有的如肥胖、飲酒、情緒狀態(tài)及門靜脈高壓所致的胃腸道瘀血狀態(tài)等促使病情加重或進展的因素主次不同，因而中醫(yī)辨治用藥的主次亦應區(qū)別對待。

慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化演化進程中，濕熱和血瘀兩種病理因素的重要性為廣大學者所關注，但人們往往將兩者定義為單獨的證型分別施治，實際上忽視了兩者之間相因為患的客觀實際[11]。濕熱致瘀、血瘀郁而化熱，二者相因為患，致使?jié)駸狃龆緩秃喜C持續(xù)存在，正氣愈發(fā)虧耗，由肝脾失調(diào)到肝腎陰虧，隨著肝硬化程度的加重，肝腎陰虛的證候越發(fā)明顯，進而陰損及陽，可見陰陽兩虛，終致大實大虛狀態(tài)，尤為難治之證。

2 瘀熱是肝硬化濕熱瘀毒郁結復合病機中的關鍵環(huán)節(jié)

濕熱瘀毒郁結復合病機內(nèi)含濕熱、瘀熱、郁熱、瘀濕、瘀毒等不同病機要素，其中，濕熱病機每多是患者免疫炎癥活動期的主要特征，而瘀熱病機則是病情不斷進展的核心關鍵。由于濕熱致瘀或血瘀郁熱，皆可致瘀熱相搏，此時常表現(xiàn)為患者肝臟細胞的壞死與疤痕修復，肝組織纖維化進一步加重，促使病情進展。甚者會出現(xiàn)瘀熱發(fā)黃、瘀熱動血、瘀熱水結、瘀熱阻竅等證型，臨床常見于急重癥肝壞死或肝硬化活動期。

我們曾經(jīng)開展兩項臨床研究，進一步佐證了瘀熱病機在肝炎-肝硬化演化進程中具有重要的作用：①通過對周仲瑛教授經(jīng)治的慢性肝炎合并肝硬化的753例有效驗案進行分析，發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)所關注的病機要素是濕、熱、瘀、郁、毒、虛，期間每多復合為患，并以瘀熱病機為重點，治療多以涼血化瘀為核心的清化濕熱瘀毒法為主，兼顧益氣、養(yǎng)陰等法。②調(diào)查822例慢性乙型肝炎(包括活動性肝炎、重癥肝炎、肝硬化等)住院患者，發(fā)現(xiàn)在慢性乙型肝炎患者中濕、熱、瘀病機要素所占比例分別為78.66%、69.87%和68.29%；早期患者以濕熱病機為主，但隨著病情加重，瘀熱病機可占84%～100%，或隨著病程的延長(如發(fā)展至肝硬化)，瘀熱病機可占63.9%～87.0%[12-14]。

國內(nèi)其他學者的研究與我們研究結論一致，如張華等[15]對肝炎后肝硬化中醫(yī)主證及其兼夾證候的分類特征進行研究發(fā)現(xiàn)：在278例肝炎后肝硬化臨床樣本中，有證可辨者共計261例(93.9%)，主證候以瘀熱蘊結證(108例)和濕熱內(nèi)蘊證(79例)最多，占71.6%，兼有兩個或兩個以上的復合證候者215例，占82.38%。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，瘀熱病機與病情進展及疾病的嚴重程度密切相關，今后若能揭示慢性肝炎進展到肝硬化的過程中，濕熱、瘀熱等病機與血瘀之間的轉(zhuǎn)化規(guī)律等問題，揭示影響病情進展核心病機的演變規(guī)律及生物學基礎，以及相應治法方藥的效應機制，則有助于使中醫(yī)藥防治肝炎-肝纖維化-肝硬化的研究更加深入。

3 肝硬化濕熱瘀毒郁結復合病機的病理生物學基礎

全面系統(tǒng)地揭示中西兩種醫(yī)學對肝炎-肝硬化發(fā)病機制認識的異同及其關聯(lián)性，有助于拓展中醫(yī)藥防治肝硬化的研究思路。每當患者以黃疸、口干、口苦、脅肋脹痛、疲勞乏力、衄血，舌苔黃膩、舌質(zhì)暗紅，有出血傾向或見肝掌、蜘蛛痣等為主癥時，患者往往會處于慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化進程中的病情加重或免疫炎癥活動階段，這與濕、熱、瘀、毒四者復合為患的病機特征有關，而此時患者體內(nèi)常處于免疫-炎癥反應活躍或腸源性內(nèi)毒素血癥狀態(tài)。

在從慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化形成和加重的過程中，肝星狀細胞(HSC)的活化是其關鍵環(huán)節(jié)，而多種炎性因子參與的級聯(lián)反應通過不斷激活HSC分泌大量細胞外基質(zhì)發(fā)揮了重要作用。除經(jīng)典信號通路如TGF-β/Smad外，有文獻研究發(fā)現(xiàn)：在肝細胞受損傷時，Kupffer細胞(KC)通過不同受體激活下游的分子信號發(fā)揮對肝纖維化的不同作用，腸菌群誘導產(chǎn)生脂多糖(LPS)，LPS活化HSC表面TLR4，通過激活CD14、MyD88途徑，上調(diào)NF-κB，即TLR4/MyD88/NF-κB通路，導致TNF-α、IL-1等促炎性細胞因子上調(diào)，進而啟動TGF-β/Smad信號通路，引起HSC活化，從而促進肝硬化的形成與進展。此外，TLR4也可直接作用于KC，使其分泌TGF-β1，促進HSC活化，最終促進肝纖維化的發(fā)生[16-20]。

肝臟是內(nèi)毒素的主要清除器官，KC是肝臟中主要起清除作用的細胞，腸源性內(nèi)毒素血癥與肝硬化進程密切相關。一般腸道宿主中有大量的革蘭氏陰性菌釋放內(nèi)毒素，少量內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈入肝后被KC清除，不能進入體循環(huán)。當腸道菌群紊亂時，細菌異常增殖，KC的清除能力減弱，內(nèi)毒素大量產(chǎn)生，可直接或間接破壞腸黏膜的完整性，使得腸內(nèi)小血管收縮，血管內(nèi)皮細胞受損，損傷的KC對內(nèi)皮素的清除作用減弱，細胞的吞噬功能降低，血漿內(nèi)毒素水平升高。這為進一步揭示肝纖維化-肝硬化濕熱瘀毒互結的現(xiàn)代醫(yī)學機制提供了參考。

4 清化濕熱瘀毒法辨治肝炎-肝纖維化-肝硬化的臨床思路

針對肝炎-肝纖維化-肝硬化濕熱瘀毒復合病機，清化濕熱瘀毒為其基本治法，內(nèi)含清熱、化濕、涼血、化瘀、解毒等法，以涼血化瘀法為其中的核心治法，同時依據(jù)肝、脾、腎功能的失調(diào)情況，配伍健脾、滋腎等法。在不同個體及不同病程階段，病機側重點不同，復法組方，隨證加減。

其中，涼血化瘀并不同于清熱解毒與活血化瘀的合用，而是要選擇既能清熱又能涼血散血的藥物，使熱毒失去血瘀的依附，血分火熱得以清解而不致成瘀，瘀熱相搏從而得解。常以犀角地黃湯、桃核承氣湯、下瘀血湯、鱉甲煎丸等方為基礎，藥用水牛角片、炙鱉甲、丹皮、赤芍、生地、紫草、丹參、山梔、桃仁、澤蘭、徐長卿、虎杖等加減，臨床具體配伍應用如下。

(1)與清熱利濕解毒藥配伍。針對濕熱毒邪為患，常選用茵陳蒿湯加減，藥用茵陳、熟大黃、黑山梔等清熱利濕藥，可酌加垂盆草、老鸛草、酢漿草等利濕；若黃疸較重者，酌加雞骨草、田基黃、金錢草等利濕退黃；以上藥物性多苦寒，應多注意顧護脾胃，臨床上常佐以炙雞內(nèi)金、砂仁、焦山楂、神曲、炒白術、茯苓、山藥、太子參等藥健脾益氣。

(2)與疏肝健脾藥配伍。針對肝脾兩傷者，包括肝郁脾虛、肝胃不和、肝脾氣虛等證，常常出現(xiàn)疲勞乏力、納差、厭食油膩、脅肋脘腹痞滿或脹、口干、口苦等癥狀。臨床多以柴胡疏肝散、參苓白術散、逍遙散等組方，常選用醋柴胡、香附、青皮、陳皮、廣郁金、茯苓、法半夏、太子參、蒼術、白術、雞內(nèi)金、焦山楂、焦神曲等藥。

(3)與滋養(yǎng)肝腎藥配伍。針對肝腎陰虛者，患者常表現(xiàn)出肝區(qū)隱痛、目澀、視力模糊、腰膝酸軟、手足心熱、失眠、多夢、盜汗、苔少質(zhì)紅隱紫等癥狀。用藥當滋養(yǎng)肝腎為主，且當慎用溫燥之品，以防暗耗肝陰。多以一貫煎、二至丸、六味地黃丸等加減，常選用北沙參、麥冬、石斛、熟地、楮實子、桑寄生、枸杞子、女貞子、旱蓮草等滋養(yǎng)肝腎。

(4)與活血利水藥配伍。針對氣血水互結，肝脾腎俱虛者，臨床上治以利水活血，又因利水藥每多傷陰，周老常選用養(yǎng)血活血兼以滋陰利水的藥物，如益母草、丹參、澤蘭、澤瀉、徐長卿、楮實子、水紅花子、馬鞭草、澤漆、老鸛草等。

5 結語

肝硬化一直是臨床常見的進行性加重的難治性疾病。我們在傳承名醫(yī)經(jīng)驗的基礎上，在中醫(yī)復合病機創(chuàng)新理論的指導下，以肝炎-肝纖維化-肝硬化進程中免疫炎癥網(wǎng)絡機制及腸源性內(nèi)毒素血癥狀態(tài)為切入點，對濕熱瘀毒復合病機理論進行系統(tǒng)研究，揭示以涼血化瘀為核心的清化濕熱瘀毒法，在肝硬化形成和加重過程中，對免疫及炎癥反應網(wǎng)絡多環(huán)節(jié)的調(diào)控作用機理，為中醫(yī)病機理論的創(chuàng)新研究提供示范。