中醫(yī)貼敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展 *

馬振源，莫蕙

(澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，澳門 999078)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)又被稱作退行性膝關(guān)節(jié)炎，是一種以關(guān)節(jié)軟骨的破壞、繼發(fā)性滑膜和骨質(zhì)增生為主要病理特征的退行性疾病，好發(fā)于中老年人群[1]。常有膝關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、腫脹、彈響和活動(dòng)受限等臨床特征[2-3]，極大地降低患者的生活質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，KOA在全球致殘因素中排名第11位，我國(guó)約有19.4%的60歲以上人群患有KOA，已成為引起關(guān)注的退行性疾病[4-6]。KOA病程長(zhǎng)，發(fā)病快，其詳細(xì)的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。目前治療KOA常使用階梯式治療策略。對(duì)于只有輕微癥狀的患者，首先從非藥物治療方案入手，包括患者教育、自我調(diào)理、戶外鍛煉、行走輔助等方式[7]。若保守治療效果不顯，則首先考慮口服藥物治療，如止痛藥、非甾體類藥物以緩解癥狀、恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能。然而內(nèi)服藥物的不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道，如胃出血、胃潰瘍穿孔和心血管疾病等。手術(shù)治療常用于經(jīng)藥物治療無(wú)效的KOA患者，但從臨床實(shí)際出發(fā)，諸多手術(shù)方法創(chuàng)傷大，費(fèi)用高，此外還會(huì)顯著提高下肢深靜脈血栓、感染等手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，探尋一種安全便捷的KOA治療方法很有必要。

KOA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹證”“骨痹”范疇。治療上，除了內(nèi)治方法外，中醫(yī)常用如熏蒸、針灸、中藥離子介入、膏藥貼敷等外治法進(jìn)行治療，其中貼敷療法是應(yīng)用較多的一種外治療法，相比于內(nèi)服藥物，貼敷法經(jīng)皮吸收，直達(dá)病所，沒(méi)有明顯的肝毒性，大大降低了胃腸道的反應(yīng)及心血管疾病被誘發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)概率。在治療方面更加靈活，有明確的療效和作用，不僅能凸顯中醫(yī)“辨證論治”的精髓，更能體現(xiàn)“個(gè)體化治療”的論治思想。此外，其方法易于實(shí)施，用藥安全，不良反應(yīng)較?。豢膳c其他內(nèi)治法聯(lián)合治療，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，療效確切；成本低廉，簡(jiǎn)單方便，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

1 KOA的中醫(yī)辨證思路

歷代中醫(yī)醫(yī)家對(duì)關(guān)節(jié)疾病的認(rèn)識(shí)積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。早在《素問(wèn)·脈要精微論》就有記載：“膝者，筋之府，屈伸不能，行將僂附，筋將憊矣”，可以看出我國(guó)古代人民已經(jīng)十分注重膝關(guān)節(jié)的病變[9]。此后，《張氏醫(yī)通》云：“膝為筋之府，……膝痛無(wú)有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕襲之”，首先提出了肝腎不足、骨髓失養(yǎng)，而后外邪乘而侵襲的病機(jī)[10]。明清時(shí)期醫(yī)家提出“痹有瘀血”“久病入絡(luò)”等理論，提出腎虛為本，風(fēng)寒血瘀等外邪內(nèi)傷為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，合而為病，為后世中醫(yī)辨證分型和診療奠定了基礎(chǔ)[11]。當(dāng)代著名骨傷學(xué)家王和鳴[12]結(jié)合前人經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了KOA的病因病機(jī)，認(rèn)為長(zhǎng)期勞累易導(dǎo)致肝腎虧虛，且肝藏血、血養(yǎng)筋，筋能約束骨節(jié)，故關(guān)節(jié)不利；且中年以后人體天癸已進(jìn)入衰退時(shí)期，腎氣開(kāi)始虧虛，肝氣虛則血不養(yǎng)筋，腎虛髓減，故腰膝酸軟；或勞累過(guò)度，筋骨受損，或氣滯血瘀導(dǎo)致了筋脈的痹阻，致使筋骨失養(yǎng)，故行走不利。以上論述強(qiáng)調(diào)了肝腎不足、氣血虧虛是導(dǎo)致KOA的根本原因。因此，肝腎虧虛是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，而風(fēng)寒濕邪的侵襲、跌撲閃挫是本病發(fā)生的外部條件，故臨床治療上以補(bǔ)益肝腎之法治本，配合祛風(fēng)除濕、活血化瘀等方法治標(biāo)，以起到復(fù)元活血、強(qiáng)筋健骨之效，從根本上改善KOA的癥狀[13-14]。

2 中醫(yī)施治策略及貼敷治療優(yōu)勢(shì)

鑒于以上病因病機(jī)，臨床上中醫(yī)常將KOA分為寒濕痹阻型、氣滯血瘀型和肝腎虧虛型三種。貼敷療法是將制作成膏劑、丸劑、餅劑等的藥物貼敷于患者的患處或相應(yīng)的治療用穴上，來(lái)刺激皮膚表面的腧穴及相應(yīng)的部位，通過(guò)相應(yīng)經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，來(lái)達(dá)到發(fā)揮藥物效果，達(dá)到治療疾病的作用。《理瀹駢文》曰“外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法爾”[15]。在臨床應(yīng)用中，貼敷療法治療寒濕痹阻型、氣滯血瘀型和肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)炎均取得了良好的療效。貼敷藥物的選擇常以補(bǔ)益肝腎藥物為主，再根據(jù)不同的證型，采用芥子、附子、川芎、茯苓等藥物祛風(fēng)除濕，溫補(bǔ)中陽(yáng)，采用烏頭、乳香、沒(méi)藥、半夏等藥物溫經(jīng)活血，消腫散結(jié)，并配合相應(yīng)腧穴貼敷，將藥物與穴位治療有機(jī)結(jié)合，達(dá)到標(biāo)本兼治、內(nèi)外兼修的效果，可有效改善KOA癥狀。

2.1 貼敷法治療寒濕痹阻型KOA的臨床研究

寒濕痹阻型患者多有關(guān)節(jié)劇烈疼痛，遇冷加劇，得溫則解的癥狀。其舌白膩，脈沉遲。此類患者多為本虛標(biāo)實(shí)，寒邪與濕邪趁素體虛弱而入，侵襲經(jīng)絡(luò)和血脈，長(zhǎng)期如此則成痹。臨床上常用溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血活血的藥物進(jìn)行治療。為觀察貼敷療法對(duì)寒濕型KOA的作用，陳前瓊等[16]對(duì)30名寒濕痹阻型KOA患者采用艾灸同時(shí)聯(lián)合中藥穴位貼敷進(jìn)行干預(yù)治療。方選延胡索15 g，白芥子15 g，細(xì)辛12 g，附子12 g，杜仲12 g，川牛膝10 g，茯苓9 g，川烏9 g，大黃9 g，混合后研細(xì)至末，用姜汁調(diào)制成糊狀，選取患者鶴頂、曲泉、外膝眼、阿是穴處貼敷，每日敷1次。結(jié)果顯示患者患處肌力、功能顯著提升，疼痛顯著減輕，納入HSS評(píng)分對(duì)比后顯示總有效率達(dá)到了90%，提示貼敷療法對(duì)于寒濕型KOA具有良好的治療效果。劉春雷等[17]選用威靈仙20 g，草烏20 g，附子20 g，透骨草20 g，細(xì)辛20 g，木瓜20 g，川芎20 g，姜黃20 g，元胡20 g，獨(dú)活20 g，牛膝20 g，桂枝20 g，冰片10 g，白芥子10 g，制備膏藥貼敷，取阿是穴、內(nèi)外膝眼、梁丘、血海、足三里、腎俞、陽(yáng)陵泉，于健、患側(cè)交替貼敷，采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分評(píng)估患者疼痛程度，采用WOMAC量表評(píng)價(jià)患者膝關(guān)節(jié)功能。結(jié)果顯示，患者關(guān)節(jié)腫脹明顯減輕，關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)趨向正常，總有效率達(dá)到90%。這些研究表明，通過(guò)中醫(yī)辨證施治，選取脾、腎經(jīng)之腧穴配合祛風(fēng)除濕、養(yǎng)血活血之藥進(jìn)行貼敷，內(nèi)可增強(qiáng)患者自身正氣，提高對(duì)于外邪的抵御能力，外可祛風(fēng)除濕，散邪止痛，對(duì)于寒濕痹阻型KOA具有理想的治療效果。

2.2 貼敷法治療氣滯血瘀型KOA的臨床研究

氣滯血瘀型患者多以關(guān)節(jié)刺痛為主癥，兼有舌暗、瘀斑，脈澀[18]。人體骨骼表面有小孔分布，平時(shí)有骨絡(luò)包繞，起到濡養(yǎng)骨骼的作用，若因各種原因?qū)е卵弘y以濡養(yǎng)骨骼，則不榮則痛；寒濕痹阻也會(huì)導(dǎo)致氣滯血瘀，瘀阻筋脈，故不通則痛[19]。對(duì)于此證，中醫(yī)常用活血化瘀、通絡(luò)止痛的藥物進(jìn)行治療。林婷婷等[20]采用五方散藥物對(duì)經(jīng)絡(luò)瘀阻型KOA患者進(jìn)行貼敷治療，方中含有消腫止痛之生半夏，散結(jié)消腫之生天南星，溫經(jīng)止痛之生草烏、生川烏，清熱消腫之生狼毒等，結(jié)果顯示KOA患者VAS評(píng)分及LKS評(píng)分得到極大提高，提示五方散可顯著改善患者疼痛、活動(dòng)受限的癥狀，具有較好的臨床療效。此外，王春波等[21]采用溫經(jīng)活血的外用藥對(duì)50例經(jīng)絡(luò)瘀阻型KOA患者穴位貼敷，觀察患者的臨床療效及血清IL-4和人可溶性IL-4受體水平的變化。結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，穴位貼敷28 d后，患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限得到明顯改善，總有效率達(dá)到80%。血清學(xué)檢測(cè)表明，穴位貼敷治療后，患者血清中IL-4、Sil-4R顯著下降，表明貼敷溫經(jīng)活血類中藥可有效減輕KOA的炎癥反應(yīng)。因此，在正確的辨證施治的前提下，合理運(yùn)用活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)的藥物進(jìn)行貼敷治療能達(dá)到緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)的作用。

2.3 貼敷法治療肝腎虧虛型KOA的臨床研究

肝腎兩虛型患者關(guān)節(jié)疼痛主要以隱痛和酸痛為主，遇勞則甚，伴隨腰膝酸軟，心悸氣短，頭暈?zāi)垦＃嫔偃A，自汗盜汗等，這些多是由于患者肝腎虧虛、氣血虛弱所導(dǎo)致。目前臨床上針對(duì)性地使用滋補(bǔ)肝腎的方藥進(jìn)行治療。董澤順[22]將80例KOA肝腎虧虛證患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組采用白芥子、延胡索、胡椒、川烏、草烏、威靈仙、木瓜等藥物敷于患者犢鼻、梁丘、血海、陽(yáng)陵泉以及雙側(cè)腎俞治療，對(duì)照組口服塞來(lái)昔布膠囊，2組均連續(xù)治療2周。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組患者均無(wú)消化道不適等不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)，治療組患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限明顯好轉(zhuǎn)，疼痛癥狀減輕，有效率與愈顯率均高于對(duì)照組。因此，采用補(bǔ)益肝腎類中藥配合相應(yīng)穴位貼敷治療肝腎兩虛型KOA療效顯著，且可以有效規(guī)避西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，具有安全經(jīng)濟(jì)，效果顯著的優(yōu)點(diǎn)。

3 貼敷法治療KOA作用機(jī)制

目前認(rèn)為軟骨和滑膜代謝異常、韌帶退變、半月板以及關(guān)節(jié)囊肥大等均會(huì)導(dǎo)致KOA，其中軟骨和滑膜代謝異常是KOA重要的病理生理學(xué)機(jī)制之一。細(xì)胞外基質(zhì)在維持軟骨組織形態(tài)、調(diào)控軟骨代謝過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，而機(jī)體的基質(zhì)蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)的分泌平衡可直接影響細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。MMPs與TIMPs分泌的失衡就會(huì)影響細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而破壞膝關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)結(jié)構(gòu)[23-25]。隨著軟骨基質(zhì)蛋白的破壞，大量代謝成分釋放入膝關(guān)節(jié)滑液中，在巨噬細(xì)胞的作用下合成并介導(dǎo)進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)滑膜炎的產(chǎn)生，后者又通過(guò)滑液擴(kuò)散至軟骨中，產(chǎn)生惡性循環(huán)[26]。此外，軟骨組織破壞后易產(chǎn)生諸如IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子，加重炎癥的病理過(guò)程[27-28]。以上多因素的共同作用導(dǎo)致KOA的發(fā)生發(fā)展，為臨床治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。研究表明，中醫(yī)貼敷療法主要通過(guò)保護(hù)軟骨組織、減輕滑膜炎癥狀等機(jī)制發(fā)揮治療KOA作用。

3.1 保護(hù)軟骨組織

抑制軟骨破壞和促進(jìn)軟骨修復(fù)在治療KOA過(guò)程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)是維持軟骨正常結(jié)構(gòu)與生理功能的前提，其中MMPs及TIMPs分泌平衡在調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝穩(wěn)定過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。相反，MMPs及TIMPs分泌失衡將導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而引發(fā)軟骨組織的缺失和破壞[29-31]。此外，NF-κB信號(hào)通路在維持軟骨細(xì)胞表型、軟骨基質(zhì)代謝平衡和軟骨凋亡方面發(fā)揮重要作用[32-34]。在病理狀態(tài)下，該通路的激活與全身性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，NF-κB的激活能夠促進(jìn)TNF-α、MMP-1、MMP-3、MMP-13蛋白基因的表達(dá)，并損傷大鼠軟骨細(xì)胞。因此，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活、降低MMPs及相對(duì)應(yīng)的炎性因子對(duì)軟骨組織的損傷是治療KOA的重要策略之一。

研究表明，貼敷法通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活、降低MMPs分泌，抑制KOA動(dòng)物模型軟骨破壞和促進(jìn)軟骨形成[35]。張智等[35]通過(guò)建立KOA模型大鼠觀察貼敷消瘀接骨散對(duì)KOA的效果，干預(yù)4周后，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠膝關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)較少，周圍血管增生情況改善明顯。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，滑膜組織中MMP-1、MMP-3基因及蛋白表達(dá)水平顯著降低，提示中藥貼敷能夠抑制KOA炎癥發(fā)展、膝關(guān)節(jié)血管增生與軟骨破壞，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制MMP-1和MMP-3的表達(dá)，從而減少膝關(guān)節(jié)軟骨的降解與破壞。茆軍等[36]采用“易層”貼敷膏干預(yù)KOA模型兔2周后發(fā)現(xiàn)，KOA癥狀得到明顯改善，治療組家兔MMP-1與MMP-13 mRNA表達(dá)明顯低于對(duì)照組，TLR-4、NF-κB及P65蛋白表達(dá)顯著降低，提示“易層”貼敷可通過(guò)NF-κB通路抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而起到保護(hù)軟骨的作用。因此，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活、降低MMPs分泌，保護(hù)軟骨組織是貼敷法改善KOA的重要機(jī)制之一。

3.2 減輕滑膜炎癥

滑膜纖維化和滑膜炎是KOA發(fā)病的重要啟動(dòng)環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-1/NLRP3炎癥小體在滑膜纖維化、滑膜炎及KOA炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[36-38]。因此，抑制Caspase-1/NLRP3和滑膜纖維化，減輕滑膜炎癥狀是預(yù)防和治療KOA重要策略之一。

研究發(fā)現(xiàn)，使用“易層”貼敷后的KOA模型大鼠滑膜炎癥狀減輕，NLRP3、Caspase-1、ASC mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著下降。而使用Caspase-1抑制劑干預(yù)KOA模型大鼠后得到了一致的結(jié)果，提示貼敷法可通過(guò)下調(diào)NLRP3、Caspase-1的表達(dá)抑制KOA滑膜炎癥反應(yīng)，其效果與Caspase-1抑制劑的抗炎效應(yīng)相似[39]。此外，通過(guò)“易層”貼敷干預(yù)KOA模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，貼敷療法可有效降低大鼠IL-1β、TNF-1α基因表達(dá)，同時(shí)下調(diào)HMGB1、α-SMA、TIMP1、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅱ等與纖維化相關(guān)蛋白和基因的表達(dá)水平[40]。表明貼敷療法能夠通過(guò)下調(diào)纖維化相關(guān)蛋白和炎癥因子的表達(dá)，抑制滑膜纖維化和炎癥反應(yīng)，改善KOA。進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，貼敷療法可通過(guò)矯正KOA大鼠血清代謝物紊亂，改善KOA滑膜內(nèi)的炎性浸潤(rùn)。綜上所述，貼敷法通過(guò)抑制Caspase-1/NLRP3和滑膜纖維化，減輕滑膜炎癥狀，改善KOA。

4 小結(jié)與討論

KOA病程長(zhǎng)，發(fā)病反復(fù)，治療難度大。臨床上目前并無(wú)特效藥治療，傳統(tǒng)的西藥治療僅起到緩解疼痛的作用，對(duì)于延緩KOA發(fā)病與膝關(guān)節(jié)軟骨破壞并無(wú)作用，且西藥治療不良反應(yīng)較多，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大，給患者帶來(lái)巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)認(rèn)為KOA病屬“本虛標(biāo)實(shí)”，以肝腎不足為本，經(jīng)絡(luò)痹阻為標(biāo)，風(fēng)寒濕皆為病因，通過(guò)判斷疾病發(fā)展階段，辨證施治，合理用藥，結(jié)合貼敷的特殊用法，在KOA治療方面具有極大的優(yōu)勢(shì)，其在治療寒濕痹阻型、氣滯血瘀型和肝腎虧虛型KOA均有良好療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，貼敷療法能夠通過(guò)抑制NF-κB通路，減少M(fèi)MPs分泌，下調(diào)NLRP3、Caspase-1炎癥小體表達(dá)，進(jìn)而減輕膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用，但其更深層的作用機(jī)制需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

盡管貼敷法可以有效、安全地治療KOA，但依然存在諸多不足。大量臨床報(bào)道顯示貼敷療法可顯著改善KOA癥狀。但在實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中，各醫(yī)家所選用的藥物缺乏統(tǒng)一性和科學(xué)性，也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化、規(guī)范化的管理和認(rèn)知，大大降低了實(shí)際臨床診治KOA的效率；其次，貼敷療法一般使用中藥復(fù)方配合對(duì)應(yīng)穴位進(jìn)行KOA的治療，因此很難確定哪一味藥或成分在起效，也難以明確復(fù)方配伍的內(nèi)在聯(lián)系，使得中醫(yī)貼敷療法產(chǎn)生了眾多爭(zhēng)議。再次，貼敷療法的透皮吸收機(jī)制尚不清楚，其生物利用度和安全性在國(guó)際上仍然得不到充分認(rèn)可[41-42]。針對(duì)以上問(wèn)題，我們提出了一些途徑來(lái)完善和解決目前貼敷療法尚存的問(wèn)題。首先，通過(guò)建立健全中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與用藥準(zhǔn)則，規(guī)范貼敷的藥物種類及制備方式，明確貼敷療法的適應(yīng)癥及使用方法，極大提高貼敷治療KOA的治療效率，有利于向基層醫(yī)療單位推廣使用；其次可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等統(tǒng)計(jì)分析手段對(duì)處方的潛在靶點(diǎn)及信號(hào)通路進(jìn)行分析，明確藥物大分子透皮吸收的機(jī)制，揭示復(fù)方在治療KOA中發(fā)揮的確切作用，使得貼敷劑型更加有效安全；最后，可通過(guò)藥物萃取等藥理技術(shù)對(duì)復(fù)方藥物進(jìn)行更深入的藥理學(xué)研究，有利于劑型的優(yōu)化改良，并減少外用藥過(guò)敏等問(wèn)題。通過(guò)更合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，相信在不久的將來(lái)，中醫(yī)貼敷治療KOA將會(huì)得到更多的認(rèn)可和推廣。