心外膜脂肪組織對慢性腎臟病的影響

邵彩榮 楊小娟

716000 延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

眾所周知，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患病率較高。除糖尿病和代謝綜合征外，CKD患者CVD的高發(fā)率還可能與其他因素有關(guān)，如收縮期高血壓、慢性炎癥、尿毒癥毒素以及內(nèi)臟脂肪組織。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)也是風(fēng)險(xiǎn)增加的因素之一，并參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在這篇綜述中，主要總結(jié)并介紹了EAT與CKD之間的相關(guān)知識，并將其作為CVD危險(xiǎn)分層的一個(gè)可靠的、早期的、新的生物標(biāo)記物進(jìn)行評價(jià)。

一、心外膜脂肪組織

EAT是心臟的“內(nèi)臟脂肪”，位于心肌表面和心包臟層之間，直接與心肌和冠狀血管接觸[1]。其由冠狀動(dòng)脈分支供血，甚至共享冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[2-3]。EAT覆蓋心臟表面的80%，約占心臟總重量的20%[4]。EAT起源于內(nèi)臟胸膜中胚層，由不同類型的細(xì)胞組成，包括脂肪細(xì)胞、淋巴組織、炎癥細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等[5]。有趣的是，EAT具有白色和棕色脂肪組織共同的特征，這可能和EAT與心肌直接接觸有關(guān)[6]。

EAT的生理功能主要體現(xiàn)在代謝、產(chǎn)熱和機(jī)械保護(hù)3個(gè)方面[7]。EAT由于其高脂肪生成率和分解率，在儲存和釋放脂肪酸方面具有很大的靈活性。在高能量需求的情況下，EAT是心臟脂肪酸的主要來源，可以提供能量[8]。EAT還可以調(diào)節(jié)局部脂肪酸穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受高脂肪酸水平和相關(guān)脂肪毒性的影響[9]。EAT的另一個(gè)有趣的特征是表達(dá)解偶聯(lián)蛋白-1，這是一種棕色脂肪的標(biāo)記蛋白，故而EAT可能在產(chǎn)熱過程中發(fā)揮重要作用[10]。此外，EAT可以在心臟循環(huán)期間為冠狀動(dòng)脈提供機(jī)械保護(hù)，使其免受心肌收縮和動(dòng)脈搏動(dòng)引起的扭轉(zhuǎn)[11]。EAT對機(jī)體既有保護(hù)作用，也有不利影響。生理狀態(tài)下，EAT會分泌抗炎和抗粥樣硬化因子(如脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素)，可以減少炎癥和纖維化。然而隨著心外膜脂肪體積(epicardial fat volume，EFV)的大幅度增加，一些促炎因子(如瘦素、抵抗素)被大量釋放，通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動(dòng)脈和心肌，會促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粥樣硬化性改變[12]。由此可見，EAT的生理和病理特性之間的平衡是非常微妙的，易受內(nèi)在和外在因素的影響。

二、EAT的測量

EAT可以通過超聲心動(dòng)圖、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)進(jìn)行精確測量和量化。超聲心動(dòng)圖作為一種低成本、簡單、無創(chuàng)的方法具有重要的優(yōu)勢，還有使用廣泛、無輻射以及不需造影劑等優(yōu)點(diǎn)。然而它也存在一些缺點(diǎn)，如依賴觀察者的經(jīng)驗(yàn)、低空間分辨率、由于測量的二維性而無法準(zhǔn)確地反映出EAT的總量。CT可用于精確測量EFV，且其測量的特異性和敏感性高，也可同時(shí)評估冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification，CAC)。但同時(shí)存在輻射暴露、造影劑過敏等風(fēng)險(xiǎn)。由于時(shí)間和空間分辨率的提高，多探測器計(jì)算機(jī)斷層掃描(multi-detector computed tomography，MDCT)已經(jīng)成為一種無創(chuàng)性的診斷方法，可以同時(shí)評估CAC以及EFV，而無須增加輻射暴露和費(fèi)用[13]。MRI具有無創(chuàng)安全、組織特征清晰、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是測量EAT的金標(biāo)準(zhǔn)。但在日常實(shí)踐中，由于昂貴、耗時(shí)等缺點(diǎn)，無法作為常規(guī)檢測手段。

三、EAT與腎臟疾病

CVD是CKD患者最常見并發(fā)癥和主要死亡原因之一，而炎癥和氧化應(yīng)激在CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，早期動(dòng)脈粥樣硬化的臨床預(yù)測因素至關(guān)重要，越來越多的證據(jù)表明CKD患者的EAT厚度增加，EAT被認(rèn)為是一個(gè)新的心血管代謝的危險(xiǎn)因素之一。

Cordeiro等[14]對277例CKD患者進(jìn)行32個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示EAT厚度增加與CVD的嚴(yán)重程度相關(guān)。隨著EAT厚度的增加，觀察到患者的左室肥厚和心肌缺血的患病率以及冠狀動(dòng)脈鈣化評分較高。此外，EAT厚度增加與CVD預(yù)后不良相關(guān)。Nakanishi等[15]探討了CKD患者的EFV與高危斑塊的聯(lián)系，這項(xiàng)研究包括275例CKD患者，通過MDCT評價(jià)冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)和EFV，他們發(fā)現(xiàn)CKD患者的EFV顯著增加，這可能與高危斑塊的存在有關(guān)。盛亞楠等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CKD4、5和5D期組患者EFV的平均值均高于對照組。Zuo等[17]選擇了529例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性腎病高?；颊邽檠芯繉ο筮M(jìn)行隨訪，研究結(jié)果顯示：腎臟病患者的EAT與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、CAC、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目呈正相關(guān)，他們認(rèn)為EAT可以作為一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)預(yù)測冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生、發(fā)展。在最近的一項(xiàng)研究中，納入了70例未接受透析的5期CKD患者和40名健康對照者，通過超聲心動(dòng)圖評估EAT的厚度以及多頻生物電阻抗分析水合狀態(tài)和身體成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，未接受透析的5期CKD患者的EAT厚度明顯更高，CKD患者組的脂肪組織質(zhì)量、收縮壓、年齡、脂肪組織指數(shù)及BMI與EAT厚度呈正相關(guān)。逐步多元回歸分析顯示，CKD患者的年齡、收縮壓與EAT的厚度獨(dú)立相關(guān)[18]。

Altun等[19]在一項(xiàng)針對62例血液透析(hemodialysis，HD)患者和40名健康受試者的研究中，首次證明HD患者的EAT厚度明顯大于對照組，且與HD時(shí)間呈正相關(guān)。Aydm等[20]對71例HD患者進(jìn)一步研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，并且他們觀察到HD患者的EAT厚度與冠狀動(dòng)脈血流儲備呈負(fù)相關(guān)。Colak等[21]觀察到腎移植患者的EAT厚度明顯小于HD患者，但與健康人群相似。這可能與HD促炎癥狀態(tài)有一定關(guān)系，特別是在尿毒癥和炎癥環(huán)境中EAT的厚度增加較明顯。與其他兩組相比，HD患者的炎癥標(biāo)志物、左心房直徑顯著增加，并且與EAT厚度顯著相關(guān)。Barros等[22]評估HD患者EAT是否與冠心病有關(guān)、EFV如何隨時(shí)間發(fā)展以及EFV是否獨(dú)立預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)。他們對59例HD患者進(jìn)行88個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)長期透析患者的EFV與心血管鈣化顯著相關(guān)，但平均EFV在兩年內(nèi)沒有顯著變化。在一項(xiàng)探討HD患者EAT厚度的研究中，共納入60例HD患者和84名健康受試者，結(jié)果表明盡管體質(zhì)量指數(shù)較低，但HD患者的EAT厚度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)水平明顯高于對照組，HD患者的EAT厚度和CIMT獨(dú)立相關(guān)[23]。因此，EAT的測量不僅是一種無創(chuàng)性的方法，更是篩選心血管疾病的實(shí)用方法，測量CIMT和EAT可用于HD患者CVD的危險(xiǎn)分層。

總體上看，在CKD患者中EAT的厚度或EFV可能是心血管風(fēng)險(xiǎn)評估的可靠參數(shù)，可成為CKD患者血管鈣化的監(jiān)測指標(biāo)。減少EAT或許能預(yù)防CVD的發(fā)生，從而改善CKD患者的預(yù)后。

四、新的潛在生物標(biāo)志物

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)可以反映全身低強(qiáng)度的炎癥狀態(tài)，并且與CKD、CVD以及惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。Ozcicek等[24]探討HD患者EAT與NLR等炎癥指標(biāo)的關(guān)系，共43例HD患者和30例健康受試者被納入研究，用超聲心動(dòng)圖測量EAT，結(jié)果顯示HD患者NLR明顯高于健康對照組，并且NLR是HD患者EAT的獨(dú)立預(yù)測因子。Karatas等[25]對CKD患者EAT厚度與缺血修飾白蛋白(ischemic modified albumin，IMA)及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的水平進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)EAT的厚度與IMA以及MPO之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。隨著IMA和MPO水平的升高，CKD的嚴(yán)重程度也隨之增加。同樣，EAT的厚度與CKD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在另一項(xiàng)對72例HD患者的橫斷面研究中，結(jié)果表明HD患者的對氧磷酶-1(paraoxonase1，PON1)活性明顯低于健康對照組，并且PON1活性與EAT呈負(fù)相關(guān)。PON1是最有效的高密度脂蛋白相關(guān)抗氧化酶，其活性與氧化應(yīng)激和心血管風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[26]。因此，PON1可能有助于HD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP1)是LDL受體家族的細(xì)胞表面內(nèi)吞受體成員，能調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者EAT中LRP1的mRNA表達(dá)較非糖尿病患者明顯上調(diào)，并與血糖水平和三酰甘油水平相關(guān)[27]。此外，也有報(bào)道稱LRP1是1型糖尿病患者EFV的獨(dú)立生物標(biāo)志物[28]。這些新的生物標(biāo)志物或許能為CKD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估帶來新的啟發(fā)。

五、治療

減少EAT的策略包括簡單的生活方式改變，包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)及藥物治療，甚至更復(fù)雜的手術(shù)干預(yù)。

在對32例患有代謝綜合征的非糖尿病患者的研究中，制定了為期3個(gè)月的減肥計(jì)劃(包括飲食控制和運(yùn)動(dòng))，其中27例患者體重減輕超過5%，EAT的厚度減少了34%，并且EAT厚度的減少與胰島素敏感性改善相關(guān)[29]。但體重減輕和定期有氧運(yùn)動(dòng)是否能減少CKD患者內(nèi)臟脂肪組織的積聚，尚有待于前瞻性研究。

他汀類藥物能抑制EAT積聚，減少新發(fā)房顫和房顫復(fù)發(fā)，降低舒張性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[30]。Parisi等[31]在研究中評估了他汀類藥物對EAT和炎癥的影響，結(jié)果顯示他汀類藥物的治療與EAT厚度及炎癥介質(zhì)減少顯著相關(guān)，值得注意的是EAT厚度與其促炎癥狀態(tài)之間存在顯著相關(guān)性。在體外，阿托伐他汀也有直接的抗炎作用。這提示他汀類藥物通過減少EAT的厚度，從而減少全身炎癥，EAT可能是他汀類藥物治療的潛在新靶點(diǎn)。另外，他汀類藥物也可減少心室充盈異常、心肌微循環(huán)紊亂和心肌纖維化的發(fā)生[32-33]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑不僅能減輕體重、降低血糖、改善胰島素抵抗，還可以減少EFV以及改善全身微炎癥狀態(tài)[34-35]。有研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可以減少促炎性趨化因子的分泌，并促進(jìn)EAT細(xì)胞的分化[36]。此外，這類藥物還能減少心肌纖維化以及改善心室舒張功能[37]。

一些研究表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可以通過減少EAT的厚度，使心血管獲益。Iacobellis等[38]研究顯示，與二甲雙胍單藥治療組相比，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組在3個(gè)月與第6個(gè)月，EAT厚度分別從基線減少了29%和36%。Dutour等[39]提出艾塞那肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者肝臟脂肪和心外膜脂肪含量。但由于腎臟疾病患者對不同藥物的敏感性較高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇這些藥物。

據(jù)報(bào)道，與鈣基結(jié)合劑相比，不含鈣的磷結(jié)合劑司維拉姆不僅具有抗炎和降脂活性，還能減少EAT的累積。此外，司維拉姆還延緩了HD患者心血管鈣化的進(jìn)展[40]。

手術(shù)干預(yù)包括減肥手術(shù)或直接手術(shù)切除EAT。在心外膜肥大的情況下，手術(shù)切除可以減少EAT，從而改善心臟功能。綜合起來，EAT的減少應(yīng)首先通過改變生活方式，然后進(jìn)行治療干預(yù)，而手術(shù)是最后的選擇。但對于減少CKD患者的EAT，還需進(jìn)一步的研究。

六、總結(jié)

人們對EAT評估越來越感興趣，這不僅與它作為心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的重要性有關(guān)，還與它作為治療目標(biāo)的潛在用途有關(guān)。此外，EAT、心血管風(fēng)險(xiǎn)和腎臟疾病之間的因果關(guān)系尚未確定，還需要進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)。總之，EAT的厚度或EFV是CKD患者可靠的心血管臨床參數(shù)，可以通過無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可靠的方法對患者進(jìn)行分層和制定治療方案。