炎癥性腸病的眼部表現(xiàn)及治療

曾思雨 杜磊 邢怡橋

一、炎癥性腸病概述

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)兩種慢性特發(fā)性炎癥性疾病，另外有7%-10%的未定型炎癥性腸病[1]。

IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)都在增長，但在人種和地域分布上存在顯著差異，西方國家患病率最高，但最近亞洲、中東、非洲和南美洲等地區(qū)的發(fā)病率也在迅速上升，在中國，城市化程度越高、經(jīng)濟(jì)發(fā)展越快的城市，發(fā)生率越高[2]。IBD典型癥狀包括腹痛、腹瀉、體重減輕、便血和嗜睡等，主要累及胃腸道系統(tǒng)，也可能影響其他器官系統(tǒng)，關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛表現(xiàn)最常見，但其他器官如肝、肺或胰腺也可涉及，25%～40%的IBD患者中可出現(xiàn)這些腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestations, EIMs)[3]。某些EIMs，例如外周關(guān)節(jié)炎、口腔阿弗他潰瘍、表層鞏膜炎和結(jié)節(jié)性紅斑，經(jīng)常與活動性腸道炎癥相關(guān)，并且通過治療腸道炎癥通?？筛纳粕鲜霭Y狀；而其他EIMs，例如葡萄膜炎和強(qiáng)直性脊柱炎，通常獨(dú)立于腸道炎癥活動而發(fā)生[4]。

二、EIMs 發(fā)病機(jī)制

目前對EIMs發(fā)病機(jī)制有多種解釋，但是尚未有定論。Hedin等[5]認(rèn)為IBD中趨化因子和黏附分子的異位表達(dá)促進(jìn)炎癥細(xì)胞向腸外部位的運(yùn)輸，如MAdCAM-1可以使表達(dá)α4β7整聯(lián)蛋白的T細(xì)胞選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至腸外黏膜，另外，趨化因子CCL25也可以吸引表達(dá)CCR9的淋巴細(xì)胞的趨化運(yùn)動。此外，Thomas等[6]的研究表明非特異性血管黏附分子VAP-1，促使淋巴細(xì)胞聚集到非腸道部位，導(dǎo)致腸外部位的炎癥，其在腸道、眼睛和關(guān)節(jié)的內(nèi)皮細(xì)胞共同表達(dá)。而Leandro等[7]認(rèn)為人的結(jié)腸上皮自身抗原同時存在于皮膚、膽管、眼睛和關(guān)節(jié)等腸外器官。由于存在相同的抗原表位，患病的胃腸道粘膜可能引發(fā)腸外部位的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致抗原-抗體復(fù)合物沉積[8]。在IBD中，抗原呈遞細(xì)胞與輔助T細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的活化，活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等。TNF通過與TNF受體家族的死亡受體結(jié)合而發(fā)揮作用，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TNF還可以通過NF-kB途徑進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，使各種白細(xì)胞介素和趨化因子的上調(diào)。IBD的主要治療方案就是抑制TNF信號的傳導(dǎo)。有研究表明，抗TNF治療對大部分EIMs也有療效，因此TNF可能參與了EIMs的發(fā)病機(jī)制[6，8，9]。另外有研究表明，EIMs受遺傳因素的影響，HLA基因的遺傳變異會增加特定EIM的風(fēng)險，如HLA-27與皮膚、關(guān)節(jié)和眼部表現(xiàn)相關(guān)，特別是軸性脊柱關(guān)節(jié)病和1型關(guān)節(jié)炎，而原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)的HLA-B8/DR3、1型關(guān)節(jié)炎的HLA-B35、2型關(guān)節(jié)炎的HLA-B44，經(jīng)證實(shí)都與EIMs相關(guān)[6]。

三、眼部表現(xiàn)

IBD的眼部表現(xiàn)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，一般癥狀為刺激、眼紅、眼痛及視物模糊等，視物變形和突發(fā)視力下降等癥狀少見[10]。原發(fā)性眼部表現(xiàn)發(fā)生在疾病發(fā)作期間，與疾病活動性相關(guān)，表現(xiàn)有結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、眼眶肌炎和視神經(jīng)病變等，其中表層鞏膜炎、鞏膜炎和前葡萄膜炎是IBD中最常見的眼部-腸外表現(xiàn)，發(fā)生在2%～6%的成人IBD患者中，在兒童中的患病率更高[11]。繼發(fā)性眼部表現(xiàn)由原發(fā)性眼部表現(xiàn)或IBD的治療所導(dǎo)致，可表現(xiàn)為白內(nèi)障、青光眼、干燥性角結(jié)膜炎、角膜軟化癥以及夜盲癥等[10]。

1.鞏膜病變；表層鞏膜炎是發(fā)生在富含血管的鞏膜表層結(jié)締組織的炎癥，是IBD最常見的并發(fā)癥，在CD中比在UC中更為常見，通常影響女性并且與IBD的活動性有關(guān)，往往反映腸道和其他腸外部位疾病活動度[4,12,13]。它的特征是單眼或雙眼急性充血伴有輕度刺激癥狀，表現(xiàn)為疼痛或灼熱感，表層鞏膜炎一般不會出現(xiàn)視力喪失、畏光或瞳孔對光反射消失，這是與鞏膜炎和葡萄膜炎鑒別的關(guān)鍵[3,7]。表層鞏膜炎作為一種自限性疾病，通常不需要特殊治療，冷敷或局部使用類固醇可以改善癥狀，局部使用非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)在部分病例中也有效，但使用NSAIDs可能與IBD的發(fā)作有關(guān)，所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用[3]。而鞏膜炎是發(fā)生在鞏膜深部鞏膜外血管叢的炎癥，伴有顯著的疼痛和壓痛，可發(fā)生在IBD的靜止期[3,12]。治療通常使用局部皮質(zhì)類固醇或口服非甾體類藥物治療，但可能加重活動期IBD的病情，在嚴(yán)重的情況下有必要全身性使用類固醇或免疫抑制劑以防止病情復(fù)發(fā)，但是長期使用皮質(zhì)類固醇也會帶來一些副作用[7]。生物制劑是一種新的選擇，有研究表明，抗TNF藥物可以用來治療慢性非傳染性、非壞死性鞏膜炎[14]。

2.葡萄膜病變；IBD患者中通常有0.5%～3%會發(fā)生葡萄膜炎，在CD中較為常見且多為女性[4]。與UC相關(guān)的葡萄膜炎通常雙眼發(fā)病，發(fā)病隱匿并且持久，與IBD的活動并不相關(guān)，但是可以與其他EIM的活動性相關(guān)，特別是結(jié)節(jié)性紅斑和外周關(guān)節(jié)炎[15]。IBD患者的葡萄膜炎與HLA-B27密切相關(guān)，前葡萄膜炎是IBD中最常見的葡萄膜炎形式，通常表現(xiàn)為輕度前部非肉芽腫性葡萄膜炎，一般癥狀為視物模糊和畏光[13]。單眼受累一般局部使用類固醇，對于雙眼受累者，口服皮質(zhì)類固醇對眼部炎癥的初始控制至關(guān)重要[7]。Douglas等[16]的研究表明，口服皮質(zhì)類固醇治療可使視力損害的幾率降低93%，但在安全劑量下仍不足以控制炎癥。因此這意味著使用免疫抑制劑的必要性，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素等。

過去二十年來，針對TNF-α的單克隆抗體已被廣泛應(yīng)用，其中阿達(dá)木單克隆抗體是目前惟一獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于非感染性葡萄膜炎的生物制劑[16]。Laurent等[9]認(rèn)為抗TNF藥物，如英夫利昔單克隆抗體、阿達(dá)木單克隆抗體的臨床益處可能不僅限于局部腸道效應(yīng)，而是可以擴(kuò)展到改善或治愈IBD的EIMs等，其中包括眼部表現(xiàn)。Suhler等[17]的研究使用阿達(dá)木單克隆抗體治療31例難治性葡萄膜炎，結(jié)果顯示：68%的患者在治療10周后符合預(yù)定的臨床成功標(biāo)準(zhǔn)，39%的患者在1年時炎癥仍控制良好。另外，Jeffe等[18]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對于活動性非感染性葡萄膜炎患者，相比于安慰劑組，阿達(dá)木單克隆抗體組治療失敗的風(fēng)險顯著降低。Nguyen等[19]對217名受試者的研究也表明，阿達(dá)木單克隆抗體顯著降低了非活動性、非感染性葡萄膜炎患者的炎癥發(fā)作或視力喪失的風(fēng)險。一項針對131名平均年齡為27歲的患者的多中心前瞻性研究顯示：阿達(dá)木單克隆抗體顯著改善了前房和玻璃體炎癥，并且能夠減少皮質(zhì)類固醇的使用[20]。有人提出抗TNF-α治療與癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險增加有關(guān)，然而許多研究的樣本量太小、隨訪時間短，因此使用TNF-α所增加的死亡風(fēng)險還需要進(jìn)一步證實(shí)[21]。目前，維多利朱單克隆抗體是一種新型療法，通過拮抗α4β7整聯(lián)蛋白從而抑制腸道靶向白細(xì)胞遷移[22]。然而最近一項研究表示，相比抗TNF治療，維多利朱單克隆抗體會增加IBD患者發(fā)生EIMs的風(fēng)險[39]。

3.視神經(jīng)病變；IBD患者的視神經(jīng)受累可能是由于以下原因引起：炎癥及缺血導(dǎo)致視神經(jīng)組織本身的損傷；顱內(nèi)高壓以及繼發(fā)于抗TNF藥物的使用[23]。Gupta等[24]的回顧性研究表明，與對照組相比IBD患者的脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎的發(fā)生率更高，并且視神經(jīng)炎在UC中更為常見。Nynne等[25]的研究表明，使用抗TNF治療的IBD患者組與對照組相比，脫髓鞘疾病相對風(fēng)險可能增加2倍，但是絕對風(fēng)險較低。而Alexandre等[26]認(rèn)為仍然無法證明IBD患者的抗TNF治療是否與視神經(jīng)炎的高風(fēng)險性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：IBD患者的缺血性視神經(jīng)病變可能是繼發(fā)于自身的高凝狀態(tài)或者是由于炎癥引起的視網(wǎng)膜血管的閉塞[23]。另外，Munk等[27]的研究認(rèn)為，急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(acute macular neuroretinopathy, AMNR)可能與CD有關(guān)，而血小板減少和貧血引起的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜缺氧為潛在的發(fā)病因素。有研究表明：與一般人群相比，IBD患者急性動脈事件的總體風(fēng)險增加，而且CD患者比UC患者的風(fēng)險更高，這可能與動脈硬度增加和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)[28,29]。顱內(nèi)高壓也可能是IBD患者視神經(jīng)受累的原因之一，最常見的臨床特征是雙側(cè)視乳頭水腫，有人認(rèn)為IBD患者的顱內(nèi)高壓是用于治療此類疾病的藥物引發(fā)，例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或皮質(zhì)類固醇治療的停藥[23]。而最近也有一項病例報告顯示，美沙拉嗪可以改善IBD患者的顱內(nèi)高壓癥狀[30]。所以對于IBD患者，應(yīng)該警惕顱內(nèi)高壓的發(fā)生。對于IBD患者的視神經(jīng)病變，推薦口服皮質(zhì)類固醇激素，而繼發(fā)于顱內(nèi)高壓的視神經(jīng)病變，口服乙酰唑胺或使用分流術(shù)減少腦脊液壓力有一定治療效果，視功能的預(yù)后取決于如何迅速有效地控制顱內(nèi)壓[23]。

4.眼眶病變；眼眶炎性假瘤是IBD罕見的EIMs，研究表明該病最常與CD相關(guān)且大多數(shù)患者為女性，多表現(xiàn)為疼痛、復(fù)視、眶周水腫、眼瞼下垂和視力下降[31]。眼眶肌炎是一種或多種眼外肌的急性或復(fù)發(fā)性炎癥，自1970年以來，已發(fā)表的文獻(xiàn)報道了17例與CD相關(guān)的眼眶肌炎和3例與UC相關(guān)的眼眶肌炎[23]。口服或者靜脈使用類固醇治療是眼眶炎性病變的一線治療，而阿達(dá)木單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體可以用來治療頑固性眼眶肌炎[32,33]。

5. 其他眼部并發(fā)癥；其他的眼部并發(fā)癥可由IBD的眼部原發(fā)表現(xiàn)或IBD的治療所導(dǎo)致。Ivanka等[34]認(rèn)為慢性炎癥和美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇藥物的使用可導(dǎo)致白內(nèi)障(多為后囊性)和開角型青光眼。最近，Paul等[35]報道了使用拉坦前列素滴眼液治療青光眼會導(dǎo)致IBD炎癥的惡化。有研究表明，IBD患者行腸切除后因營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良可導(dǎo)致維生素A缺乏癥，繼而導(dǎo)致干燥性角結(jié)膜炎、角膜軟化癥以及夜盲癥[36]。Seo等[37]的研究認(rèn)為，IBD患者的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是凝血因子和血小板增多所致。即使沒有黃斑水腫，玻璃體內(nèi)注射地塞米松對于逆轉(zhuǎn)與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是有效的[37]。而Ceresara等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，40%的CD患者在角膜上皮基底部中具有高反射點(diǎn)，86.6%的CD患者發(fā)現(xiàn)了角膜細(xì)胞的活化，這可能是亞臨床炎癥的征兆。

四、小結(jié)

IBD患者的眼部表現(xiàn)是第三常見的EIMs，占所有EIMs的0.3%～13.0%，IBD中的眼部癥狀主要是非特異性的，可以在腸道受累之前、同時或之后發(fā)生[15,39]，臨床醫(yī)生有時無法意識到它們的相關(guān)性，因此建議所有IBD患者進(jìn)行常規(guī)眼科篩查，及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)是關(guān)鍵，及時正確的診斷和治療，大多數(shù)眼部癥狀都可以得到很大的改善，不會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。此外，在腸道炎癥發(fā)作之前識別IBD患者的危險因素可能有助于改善IBD的診斷以及眼部受累。