乳腺分泌型癌1例并文獻復(fù)習(xí)

吳綺平，郇通，趙靜，羅中堯，彭友，戴超超，周榮璟，丁金旺

（1.浙江省東陽市婦幼保健院 乳腺科，浙江 東陽 322100；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 2.病理科 3.放射科 4.腫瘤外科 5.超聲科，浙江 杭州 310006；6.浙江省杭州市腫瘤醫(yī)院 病理科，浙江 杭州 310002；7.中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 / 浙江省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科，浙江 杭州 310022）

乳腺分泌型癌比較少見，屬于特殊類型的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，被WHO單獨列為一種疾病類型，病灶內(nèi)含有乳汁樣分泌物，故稱之為乳腺分泌型癌，約占乳腺癌的0.15%，任何年齡段均可發(fā)病。乳腺分泌型癌惡性程度較低，預(yù)后較好。筆者對本院收治的1例乳腺分泌型癌進行討論分析并文獻復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少漏診和誤診。

1 臨床資料

患者 女，55歲，因“發(fā)現(xiàn)右乳腫物半年余”入院。體檢：神清，皮膚鞏膜無黃染。頸軟，氣管居中，頸部淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，雙乳外觀正常，皮膚無發(fā)紅，未見桔皮樣變和乳頭回縮、凹陷，未見乳頭糜爛、潰瘍，右乳7～8點鐘可觸及一腫塊，直徑約3.0 cm，質(zhì)偏硬，邊界欠清，活動度欠佳，無壓痛，左乳未及明顯腫物，雙側(cè)腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)，心肺聽診末聞及明顯異常，腹平軟，未及壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，未及腫塊，移動性濁音陰性，腸鳴音4～5次/份，雙下肢無水腫，神經(jīng)病理征未引出。輔助檢查：乳腺B超（圖1A-B）提示右側(cè)乳腺外下象限可及2.7 cm×1.9 cm×2.7 cm的實性低回聲團塊、形態(tài)不規(guī)則、邊界清、邊緣呈角狀突起、內(nèi)部回聲欠均、未見明顯鈣化點、腫塊與后間隙分界清晰、團塊后方聲衰不明顯、CDFI示腫塊內(nèi)部棒狀血流信號（RI=0.91）、彈性評分4～5分，雙側(cè)腋下淋巴結(jié)未見腫大，BI-RADS 6類，考慮右側(cè)乳腺腫瘤。乳腺鉬靶（圖2A-B）提示右乳外側(cè)一直徑約2.8 cm結(jié)節(jié)影、邊界部分欠清、中等密度、未見毛刺征和異常鈣化灶、雙腋下淋巴結(jié)未見腫大，BI-RADS 6類。入院前在杭州市腫瘤醫(yī)院行右乳腫塊粗針穿刺活檢，病理提示（右乳）乳腺腫瘤上皮呈實性、微囊型、管狀排列，細胞內(nèi)及細胞外可見分泌物、略嗜酸性，巢團狀腫瘤細胞內(nèi)可見纖細血管軸心結(jié)構(gòu)，細胞輕度異型，偶見分裂象，間質(zhì)纖維增生，局灶淋巴漿細胞浸潤，免疫組化：CK（+）、P63部分（+）、SMA（-）、ER部分（+）、Cerb-2（1+）、GCDFP-15部分（+）、S-100（+）、Ki-675%～10%（+）、黏液染色（+），根據(jù)病理形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫組化傾向于乳腺分泌型癌。術(shù)前診斷：右乳分泌型癌 cT2N0M0?；颊吣[瘤較大，與患者及家屬溝通后患者無保乳意愿，遂于2015年3月6日在全麻下行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)中可見右乳外下象限一質(zhì)地偏硬腫塊，直徑約3.0 cm，邊界欠清，活動度尚可，與皮膚和胸肌無粘連，右腋窩淋巴結(jié)未及腫大。術(shù)后常規(guī)病理（圖3A-C）：右乳分泌型癌，腫瘤最大徑2.5 cm，腫瘤呈微囊狀、管狀排列，內(nèi)含有伊紅色分泌物，細胞輕度異型，核分裂最高處達1個/10HPF，乳頭下大導(dǎo)管未見癌累及，基底切緣未累及，腋窩淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/34）；免疫組化：ER （+）約5%～0%，局灶弱（+）、PR（-）、HER-2（-）、Ki-67（+）2%～5%、P53局灶弱（+）、E-Cadherin（+）、CD117（-）、S-100（+） 特染：PAS（+）、PAS消化（+）、AB（-）。術(shù)后病理分期為pT2N0M0（II A期），根據(jù)ER/PR/HER-2狀態(tài)評估該患者預(yù)后分期為II B期，患者55歲，腫瘤較大，術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并結(jié)合患者意愿，給予EC方案（表柔比星 130 mg+環(huán)磷酰胺0.7 g）化療4次[1]?；熃Y(jié)束后給予三苯氧胺口服治療。隨訪至2019年3月（共48個月），未見局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

2 討 論

乳腺分泌型癌是乳腺浸潤性癌中一種少見亞型，由McDivitt等[2]首次報道，主要發(fā)生于青少年，當(dāng)時稱之為幼年性癌。隨著成人病例的報道逐漸增多，發(fā)現(xiàn)此腫瘤可發(fā)生于任何年齡，隨后由Tavassoli等[3]正式命名為乳腺分泌型癌?，F(xiàn)在大約三分之二的乳腺分泌型癌病例發(fā)生在成年人中[4]，平均年齡為56歲[5]，如本例發(fā)病年齡為55歲。分泌型乳腺癌主要發(fā)生在女性，也可見于男性，發(fā)病于后者往往發(fā)病年齡較小，且腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性[6]。根據(jù)最近國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Data Base，NCDB）報道，分泌型乳腺癌男女比例為1:31[5,7]。

乳腺分泌型癌的典型臨床表現(xiàn)為無癥狀、生長緩慢、可活動，邊界尚清的腫塊，質(zhì)地偏硬，常單發(fā)，但也有多中心病變的報道[8]。該病好發(fā)于外上象限，但發(fā)生在各個象限及腋下異位的乳腺組織均有報道，筆者收治的該例患者則是發(fā)生于外下象限。青春期前女性及男性患者乳腺組織較少，故好發(fā)于乳頭及乳暈區(qū)[9]。超聲表現(xiàn)類似良性腫塊，通常為單發(fā)、形態(tài)為圓形或橢圓形或不規(guī)則、邊界清晰或呈多葉狀、內(nèi)部回聲低回聲或等回聲（與皮下脂肪組織回聲相比較）的腫塊，常被誤認為纖維腺瘤[10-13]。乳腺分泌型癌鉬靶具有多種非特異性的特征，從邊緣光滑或不規(guī)則的良性離散、分葉狀、孤立腫塊，到邊緣有針狀邊緣的可疑不對稱密度，以及很少有微鈣化[7,11-12]。乳腺分泌型癌MRI表現(xiàn)文獻報道的并不多，楊漢卿等[14]曾報道過1例，其MRI表現(xiàn)在T1WI、T2WI抑脂序列上可見散在云霧狀的稍高信號影。由此可見乳腺分泌型癌在超聲和鉬靶的表現(xiàn)呈多樣性，其MRI因其腫塊內(nèi)富含分泌物，具有特征性表現(xiàn)，遺憾的是乳腺MRI并沒有成為臨床常規(guī)檢查，因此本例未行雙乳MRI掃描。本例患者的超聲檢查與文獻報道的大致相仿，但鉬靶表現(xiàn)為邊界較好的中等密度腫塊，未見可疑的微鈣化和毛刺。

圖1 乳腺彩色超聲（BI-RADS 6類） A:右乳外下象限一直徑約2.7 cm 腫塊，形態(tài)不規(guī)則、邊界清、邊緣呈角狀突起、內(nèi)部回聲欠均、未見明顯鈣化點、腫塊與后間隙分界清晰、團塊后方聲衰不明顯；B：CDFI 示腫塊內(nèi)部棒狀血流信號（RI=0.91）

圖2 乳腺鉬靶（BI-RADS 6類） A-B:右乳外側(cè)一直徑約2.8 cm 結(jié)節(jié)影、邊界部分欠清、中等密度、未見毛刺征和異常鈣化灶。雙腋下淋巴結(jié)未見腫大

由于乳腺分泌型癌的臨床表現(xiàn)和超聲缺乏特異性，且臨床上較少見，遂其診斷主要依賴組織病理檢查。分泌型乳腺癌的組織學(xué)特點是腫瘤細胞排列成微囊、管狀、實性片狀結(jié)構(gòu)，以不同比例混合存在，偶有乳頭狀、篩狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細胞呈多角形，通常溫和，異型性不明顯，核染色質(zhì)細，有時可見明顯的小核仁，核分裂像不易見，具有豐富粉染或嗜雙色胞質(zhì)。腫瘤細胞內(nèi)及細胞外常見豐富紅染的嗜酸性分泌物，經(jīng)過碘酸希夫染色（periodic acid-schiff，PAS）呈陽性，提示著腫瘤的分泌性特征，本例結(jié)果符合上述特征。免疫組化方面，大多數(shù)腫瘤細胞S-100蛋白陽性，ER、PR、HER-2均陰性[15]，鑒于S-100蛋白在常見的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌和小葉癌中陰性，在其他少見及罕見類型的乳腺癌中亦極少陽性，因此可作為乳腺分泌型癌相對特異的診斷標(biāo)記物，三陰型乳腺癌提示該腫瘤可能非激素依賴性，但也有激素受體陽性的病例報道[16]。大多數(shù)p53蛋白和Ki-67的低表達提示著該患者較好的預(yù)后。需要注意的是，該病需與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、富脂質(zhì)癌、黏液癌、印戒細胞癌、大汗腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺泡細胞癌等相鑒別。

最近研究表明，乳腺分泌型癌分子遺傳學(xué)具有特征性的改變，染色體t（12，15）的易位，導(dǎo)致出現(xiàn)ETV6-NTRK3融合基因[17-18]，多達92%的乳腺分泌型癌中已被證實[19-22]，但在其他類型乳腺癌中尚未被發(fā)現(xiàn)，具有特異性。位于12號染色體上的ETV6基因，編碼E26轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生ETV蛋白，在正常乳腺上皮細胞中表達。位于15號染色體上的NTRK3基因，編碼位于包膜的酪氨酸激酶受體。當(dāng)兩個位點結(jié)合時，它們的基因融合編碼一個嵌合酪氨酸激酶，該激酶通過激活Ras-Mek1和PI3K-Akt通路，對成纖維細胞和乳腺導(dǎo)管上皮細胞具有強大的轉(zhuǎn)化活性[11,23]。所以有望對NTRK3酪氨酸激酶抑制劑進一步研究，發(fā)明新藥物來治療該疾病。

分泌型癌的治療尚無統(tǒng)一意見，目前外科手術(shù)仍然是乳腺分泌型癌最基本的治療手段。對于兒童和青少年，需綜合考慮乳腺的發(fā)育情況，保證切除腫瘤的前提下盡可能的保留乳芽，同時行腋窩前哨淋巴結(jié)活檢，為防止放射性肺纖維化及心肌病，不提倡術(shù)后行放療；對于成人，可行單純?nèi)橄偾谐?腋窩前哨淋巴結(jié)活檢或乳腺癌改良根治術(shù)。當(dāng)成年患者腫瘤直徑小于2 cm時，可行保乳手術(shù)，術(shù)后推薦常規(guī)進行放療，能提高患者的總生存期[6]。輔助性化療和放射治療主要用于淋巴結(jié)陽性的患者[24-25]。關(guān)于輔助化療的有效性，目前尚無可靠的數(shù)據(jù)。化療可能導(dǎo)致潛在的生殖風(fēng)險，但根據(jù)NCCN指南，即使是ER和PR陰性的乳腺癌（如小管癌、黏液癌）的一些有利的組織學(xué)結(jié)構(gòu)也應(yīng)作為典型乳腺癌進行治療。一些作者推薦在淋巴結(jié)陽性患者中使用6個周期的環(huán)磷酰胺。但也有文獻報道已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者無論是單獨還是聯(lián)合應(yīng)用化療藥物都無法控制腫瘤進展[19,26]。

對于HER-2陽性的乳腺分泌性癌患者，Diallo等[27]研究顯示HER-2的表達與乳腺分泌型癌的預(yù)后無關(guān)，同樣性激素受體的表達與預(yù)后的關(guān)系也不明確，所以即使對于相應(yīng)受體陽性的患者，也無證據(jù)支持對應(yīng)治療。但在NCDB的綜述中發(fā)現(xiàn)[5]，乳腺分泌型癌激素受體陽性，使用激素治療結(jié)果與浸潤性導(dǎo)管癌相似。本例患者年齡55歲，腫瘤大小3.0 cm，且無保乳意愿，經(jīng)與患方充分溝通后，給予右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后EC方案化療4次，未行放療，因HER-2陰性，無靶向治療指征，ER弱陽性，根據(jù)臨床經(jīng)驗，有內(nèi)分泌治療指征，遂予三苯氧胺口服至今。

分泌型乳腺癌預(yù)后較好，Horowitz 等[6]將5年的致因特異性生存率（CSS）描述為94.4%（95%CI=89.1%～99.7%），10年的致因特異性生存率（CSS）描述為91.4%（95%CI=83.3%～99.5%）。個別乳腺分泌型癌有局部復(fù)發(fā)，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在首次表現(xiàn)后10～20年之間。轉(zhuǎn)移雖然罕見，但也有少數(shù)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報道，主要為成人，其轉(zhuǎn)移率小于30%，如有轉(zhuǎn)移一般不超過4枚[28]。若腫瘤是多中心，直徑大于2.0 cm，浸潤性邊界和大于3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，提示預(yù)后較差，遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加[29]。本例患者淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪至2019年3月未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。

綜上所述，分泌型乳腺癌較少見，臨床表現(xiàn)和超聲有一定特征性，但缺乏特異性，最終確診依靠組織病理。目前治療尚無統(tǒng)一意見，但仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后病理常PAS染色呈陽性為其特征性表現(xiàn)，該病預(yù)后良好，但也有局部復(fù)發(fā)的可能，術(shù)后輔助治療應(yīng)根據(jù)患者病情選擇個體化方案，建議患者進行至少20年的長期隨訪。