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    首診HER-2陽性局部晚期年輕乳腺癌行改良PCH方案新輔助治療的臨床觀察

    2020-12-12 02:54:28鄭向欣吳驥顧書成江小玲侍孝紅袁牧陸柏林邱興張旭旭柏建印楊鵬管小青
    中國普通外科雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:卡鉑紫杉醇白蛋白

    鄭向欣,吳驥,顧書成,江小玲,侍孝紅,袁牧,陸柏林,邱興,張旭旭,柏建印,楊鵬,管小青

    (徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院 1.乳腺外科 2.病理科,江蘇 宿遷 223800)

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1-2]。HER-2陽性乳腺癌,特別是局部晚期年輕患者,生存時間短,治療相對棘手,病死率高[3-4],尤其值得臨床醫(yī)生關(guān)注。國內(nèi)外指南均推薦HER-2陽性晚期乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇,對于年輕局部晚期乳腺癌患者,由于年齡這個決定預(yù)后的獨立因素,曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物可獲得更高的臨床緩解率,因此,臨床上建議應(yīng)用PCH方案(曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑)治療HER-2陽性晚期年輕乳腺癌患者[5-8]。由于應(yīng)用紫杉醇需要聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑,因此會導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng),骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇與白蛋白結(jié)合形成的納米顆粒,療效較普通型紫杉醇高,且毒副反應(yīng)較輕[9-11],筆者嘗試應(yīng)用改良的PCH方案(曲妥珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑)治療首診HER-2陽性晚期年輕乳腺癌患者行新輔助治療,結(jié)果表明,療效確切,不良反應(yīng)可耐受,現(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取我院2016年6月—2018年12月收治的HER-2陽性局部晚期乳腺癌患者進行前瞻性研究。將患者采用隨機數(shù)字法分為兩組,分別應(yīng)用PCH方案(PCH組)與改良PCH方案(改良PCH組)行新輔助化療。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴ 2016年6月—2018年1 2月本院收治的HER-2陽性局部晚期年輕乳腺癌患者(T2~3,N2/N3,M0;T4,任何N,M0);⑵ 病理證實為乳腺癌,免疫組織化學(xué)檢查示HER-2(+++)或FISH檢測HER-2擴增;⑶年齡18~40歲;⑷ 至少有1個可測量的病灶;⑸ 美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評分0~1分;⑹ 預(yù)計生存期>3個月;⑺ 機體各器官功能基本正常,血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴ 機體一般情況較差,不能耐受化療者;⑵年齡>40歲;⑶ 妊娠、哺乳期婦女;⑷ 心功能下降,左室射血分?jǐn)?shù)<55%;⑸ 合并其他腫瘤患者。本研究患者在接受治療前均簽署知情同意書,得到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(編號:sqyyll2016019)。

    1.2 治療方案

    改良PCH組:白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2靜脈注射,卡鉑AUC-2靜脈注射,第1、8、15天,28 d為1周期或260 mg/m2靜脈注射,卡鉑AUC-6靜脈注射,第1天,21 d為1周期。PCH組:溶劑型紫杉醇80 mg/m2靜脈注射,卡鉑AUC-2靜脈注射,第1,8,15天,28 d為1周期或175 mg/m2靜脈注射,卡鉑AUC-6靜脈注射,第1天,21 d為1周期。曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160033),白蛋白結(jié)合型紫杉醇(美國塞爾基因公司,H20130650;國藥準(zhǔn)字H20183044,石藥集團歐意藥業(yè)),溶劑型紫杉醇注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110470),卡鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020284)。曲妥珠單抗的應(yīng)用為3周方案(首次8 mg/kg,后每次6 mg/kg)或每周方案(首次4 mg/kg,后每次2 mg/kg),共化療6個周期,新輔助治療結(jié)束后,評估患者一般情況后,予以行改良根治術(shù),術(shù)后加做放療,曲妥珠單抗治療1年,治療過程中出現(xiàn)疾病進展、患者拒絕或無法耐受終止化療。

    1.3 近期療效和不良反應(yīng)的評價

    每2個化療周期評價近期療效。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.0(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0,RECIST 1.0)將近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。CR又分為病理完全緩解(pCR)和臨床完全緩解(cCR),pCR為乳腺原發(fā)灶腫瘤完全消失,鏡下未見浸潤癌殘留,但可含有DCIS??陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%?;熎陂g及化療后至少每周復(fù)查1次血常規(guī)和肝腎功能,每2周期對病灶行影像學(xué)評估。放化療結(jié)束后定期復(fù)查乳腺腫瘤指標(biāo)、胸部CT、腹部彩超及骨掃描等,觀察患者有無局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTC 3.0)進行評價,分為0~4度。

    1.4 隨訪和生存分析

    采用門診或電話方式對患者進行隨訪,隨訪截止日期為2019年12月1日,隨訪時間為12~42個月,中位隨訪時間為38個月,無進展生存(progression free survival,PFS)定義為從化療開始日至PD或任何原因所致死亡的時間??偵妫╫verall survival,OS)計算從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

    采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov檢驗檢測計量資料正態(tài)分布情況,應(yīng)用F檢驗進行方差齊性分析;符合正態(tài)分布的呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;兩組患者的生存分析采用Logrank法比較,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 入組患者的基本情況

    本研究最終納入62例患者,其中PCH組30例,改良PCH組32例;均為絕經(jīng)前女性患者;年齡18~40歲,平均31.7歲;術(shù)前穿刺病理證實為HER-2陽性乳腺癌,IIIA期17例,IIIB期25例,IIIC期20例。其中浸潤性導(dǎo)管癌55例,浸潤性小葉癌7例。所有新輔助治療后均行乳腺癌改良根治術(shù),術(shù)后切除標(biāo)本均行免疫組化檢測。兩組患者在年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、病理類型、ECOG評分等情況基本相似,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

    2.2 兩組患者6個周期化療后療效及生存分析

    PCH組患者有效率為100%,其中CR 6例,pCR 2例,PR 22例。改良PCH組患者有效率為100%,其中CR 14例,pCR 8例,PR 10例。統(tǒng)計學(xué)分析顯示,改良PCH組cCR明顯高于PCH組(43.8%vs.20.0%,χ2=3.997,P=0.046),pCR也明顯高于PCH組(25.0%vs.6.7%,χ2=4.098,P=0.043)。

    表1 兩組患者臨床病理特征的比較Table1 Comparison of the clinicopathologic characteristics between the two groups of patients

    2.3 兩組不良反應(yīng)情況

    所有患者治療期間未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。紫杉類藥物的主要不良反應(yīng)是過敏反應(yīng),骨髓抑制,周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)。本研究中,改良PCH組患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為31.3%(10/32),而PCH組為60%(18/30),兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.168,P=0.023);改良PCH組患者中周圍感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率為40.6%(14/32),表現(xiàn)為手足麻木和刺痛,而PCH組的發(fā)生率為20.0%(6/30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.997,P=0.046),兩組患者均未發(fā)生3~4度的神經(jīng)毒性反應(yīng)。其他常見不良反應(yīng),如惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹等,兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。另外,兩組患者治療期間心功能測定均在正常范圍內(nèi)。

    表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]Table2 Adverse reactions in the two groups of patients [n (%)]

    2.4 兩組術(shù)后生存情況

    改良PCH組中位PFS時間為13.1個月,中位OS時間為35.4個月。PCH組中位PFS時間為7.8個月,中位OS時間為21.6個月,統(tǒng)計學(xué)分析顯示,改良PCH組較PCH組中位PFS時間及OS時間均明顯延長(χ2=8.302、8.557,P=0.005、0.004)(表3)(圖1)。

    表3 兩組患者術(shù)后生存比較(月)Table3 Comparison of the postoperative survivals between the two groups of patients (month)

    圖1 兩組患者生存曲線比較 A:OS曲線;B:PFS曲線Figure1 Comparison of the survival curves between the two groups of patients A:OS curves; B:PFS curves

    3 討 論

    近年來年輕乳腺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢,由于這一年齡段面臨工作、家庭及諸多因素,所以其治療方案的選擇也需要個體化模式[12-14]。目前局部晚期年輕乳腺癌患者治療策略為新輔助治療后綜合決策模式,臨床中先行新輔助治療,這樣可以降低臨床分期,提高乳腺癌手術(shù)切除率和乳腺癌保留乳房率及減少手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞擴散機會,早期殺滅亞臨床病灶,同時還可指導(dǎo)術(shù)后輔助化療方案的選擇[15-16]。患者經(jīng)過新輔助治療后,腫瘤降期,有一部分能達(dá)到pCR,然后再行手術(shù),這樣不但能提高手術(shù)切除率,而且保乳的機會也增加,術(shù)后給予放療、靶向等綜合治療,患者生存時間延長,而且生活質(zhì)量明顯提高[17-19]。

    臨床中對于HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療是以曲妥珠單抗為基石的化療聯(lián)合靶向治療方案[20-24],其中化療藥物為紫杉醇,臨床上常用的紫杉類藥物為溶劑型紫杉醇,在使用中需要聚乙烯蓖麻油作為溶劑,為了預(yù)防溶劑帶來的過敏反應(yīng),患者需要在化療前使用抗組胺及地塞米松等藥物進行預(yù)防不良反應(yīng),而且輸注時間相對較長。白蛋白紫杉醇屬于新型紫杉醇制劑,解決的溶劑型紫杉醇諸多缺點,其不含聚氧乙烯蓖麻油,使用時無需進行抗過敏預(yù)處理,由于去除了有機溶劑,藥物不良反應(yīng)明顯減輕,抗腫瘤活性增高,骨髓抑制減少,使用方法更便利,靜脈滴注時間更短[9-11]。CA012研究[25]為白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的頭對頭III期臨床試驗,結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇能顯著提高客觀緩解率(ORR)、延長至疾病進展時間(TTP),3級感覺神經(jīng)病變緩解時間更短且安全性、耐受性更好。CA024研究[26]為不同劑量的白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床試驗,研究結(jié)果表明,白蛋白結(jié)合型紫杉醇同樣顯著提高ORR、PFS,4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率明顯降低,感覺神經(jīng)毒性改善時間顯著縮短;而且白蛋白結(jié)合型紫杉醇在新輔助化療中可獲得更好的cCR,并可一定程度上提高pCR,且不增加治療所致的不良反應(yīng)[27]。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中廣泛應(yīng)用[27-29],而且國產(chǎn)白蛋白紫杉醇已進入國家4+7采購藥品目錄,價格相對便宜,患者易接受。因此,筆者對HER-2陽性局部晚期年輕乳腺癌患者應(yīng)用改良PCH方案,即應(yīng)用白蛋白紫杉醇替代普通溶劑型紫杉醇,結(jié)果令人滿意。

    本研究結(jié)果顯示,改良PCH組的cCR、pCR率均明顯高于PCH組(43.8%vs.20.0%,χ2=3.997,P=0.046;25.0%vs.6.7%,χ2=4.098,P=0.043)。改良PCH組較PCH組中位無進展生存時間及總生存時間均明顯延長(P<0.05)。改良PCH方案較PCH方案比較,能獲得更好的cCR,并可一定程度上提高了pCR,顯著延長了患者生存時間,這可能與白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制有關(guān),研究[30]發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇更有效的調(diào)控細(xì)胞PI3K/Akt相關(guān)通路蛋白的表達(dá)水平,影響細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白水平,促進腫瘤細(xì)胞的凋亡進而殺傷腫瘤細(xì)胞。不良反應(yīng)方面,改良PCH組較PCH組比較,粒細(xì)胞減少例數(shù)明顯減少(P<0.05);周圍神經(jīng)毒性方面改良PCH組較高(P<0.05),但主要表現(xiàn)為手足麻木和刺痛,但均未發(fā)生3~4度的神經(jīng)毒性反應(yīng)。本研究中患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率可能與累積給藥劑量有關(guān),但由于沒有助溶劑的影響,周圍神經(jīng)病變緩解更快,患者存在神經(jīng)毒性癥狀的時間相對較短。因此,筆者認(rèn)為改良PCH方案對于HER-2陽性局部晚期年輕乳腺癌患者不失為一種更為優(yōu)化的治療方案,更具有個體化治療理念。

    綜上所述,改良PCH方案不但提高了患者的cCR率,同時也一定程度上提高了pCR率,患者近期療效滿意,不良反應(yīng)較輕。2020年CSCO乳腺癌診治指南[31]對HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療方案做了更新,TCbPH、THP方案作為I級推薦,對于改良PCH方案的遠(yuǎn)期療效,以及與雙靶治療效果的比較,需要后期隨訪,以作進一步研究。

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