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    湖南省單中心518例年輕乳腺癌臨床病理學(xué)特征分析

    2020-12-12 02:55:38楊圓王守滿陳飛宇
    中國(guó)普通外科雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:A型分型比例

    楊圓,王守滿,2,陳飛宇,2

    (1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 乳腺科,湖南 長(zhǎng)沙 410008;2.湖南省乳腺癌臨床醫(yī)學(xué)研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410008)

    據(jù)最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó),乳腺癌發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中排首位,在女性新發(fā)惡性腫瘤中所占比例高達(dá)30%[1-2]。而在美國(guó),乳腺癌的病死率排名第二,在中國(guó),乳腺癌病死率僅排名第五[1-2]。歸于乳腺癌的治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代,根據(jù)不同的分子亞型等情況而制定個(gè)體化的治療方案。而年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡≤35歲的乳腺癌患者,具有分期偏晚、受體陽(yáng)性比例低、預(yù)后相對(duì)較差等臨床病理特點(diǎn)[3-5],以及基因突變發(fā)生率高的遺傳特征[6-7]。另外,年輕乳腺癌患者本應(yīng)是社會(huì)發(fā)展與建設(shè)的中流砥柱,承擔(dān)的家庭及社會(huì)責(zé)任重大,更加容易抑郁及焦慮等[8-9]。因此,為研究湖南年輕乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特點(diǎn),本研究選取本院2002年1月—2018年4月收治的年輕乳腺癌患者與同期的老年乳腺癌患者臨床病理資料進(jìn)行分析對(duì)比,從而獲得本省年輕乳腺癌患者的臨床病理特性,為進(jìn)一步的優(yōu)化診治提供依據(jù),進(jìn)而提高年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

    1 資料與方法

    1.1 病例資料

    回顧性分析中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺科2002年1月—2018年4月收治的乳腺癌患者,選取籍貫為湖南省內(nèi)的乳腺癌患者,分布于湖南省各州市,其中≤35歲的年輕女性乳腺癌患者518例,年齡分布為18~35歲。另同期收治的≥65歲的老年乳腺癌患者435例作為對(duì)照,年齡分布為65~88歲。所有患者均曾行乳腺癌手術(shù),術(shù)后病理確診為原發(fā)性乳腺癌,有完整的臨床及病理學(xué)資料,包括年齡、身高、體質(zhì)量、婚育史、是否有腫瘤家族史、腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、治療方法以及術(shù)后病理免疫組化結(jié)果等。

    1.2 方法

    參照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版腫瘤分期,根據(jù)患者術(shù)后的病檢結(jié)果,淋巴結(jié)狀態(tài)分為:N0,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N 1,1~3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N2,4~9枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,或是有內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N3,10枚及其以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合并內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或是有同側(cè)鎖骨下或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外結(jié)合腫塊大小,是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,分為0期,I期,II期,III期,IV期。病理類型以及雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、Ki-67及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)狀態(tài)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考筆者之前所發(fā)表文章[10]。另外參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治規(guī)范與指南(2017 版)分子分型的劃分標(biāo)準(zhǔn)[11],依據(jù)術(shù)后病理免疫組化的結(jié)果,ER、PR、Ki-67及HER-2狀態(tài),分為:luminal A型(ER陽(yáng)性,PR陽(yáng)性≥20%,HER-2陰性以及Ki-67<20%),luminal B型(ER陽(yáng)性、HER-2陰性、PR陽(yáng)性<20%或Ki-67>20%,或者ER/PR陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性以及任何狀態(tài)的Ki-67),HER-2陽(yáng)性型(HER-2陽(yáng)性,ER陰性,PR陰性),三陰型(HER-2陰性,ER陰性,PR陰性)。13例患者因HER-22+未行FISH檢測(cè),因此分子分型不確定。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年輕乳腺癌與老年乳腺癌的臨床病理學(xué)資料對(duì)比,以及不同人群的分子分型對(duì)比均采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 臨床病理學(xué)特征

    518例年輕乳腺癌患者的最小年齡18歲,31~35歲年齡段比例最高,占69.5%。正常體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(18.5~<25 kg/m2)比例最高,占74.5%,有18.2%的患者仍未生育。3.3%的患者有乳腺癌家族史,其他腫瘤家族史有4.8%。大部分患者曾行新輔助化療,占63.7%,手術(shù)方式以改良根治術(shù)為主(77.0%),保乳手術(shù)率不足10%。II期乳腺癌居多,占57.0%,仍有1.35%的IV期乳腺癌患者。超過(guò)一半的患者(53.7%)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,大部分患者為非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(80.5%)。luminal型患者所占比例高,luminal A型占37.6%,luminal B型占29.2%,HER-2陽(yáng)性型占10.0%,三陰型有20.7%(表1)。

    2.2 年輕乳腺癌與老年乳腺癌的臨床病理學(xué)資料對(duì)比

    同期收治的518例年輕乳腺癌患者與435例老年乳腺癌患者相比,年輕乳腺癌高BMI患者(≥25 kg/m2)(17.2%)明顯低于老年乳腺癌患者(33.1%),正常BMI(18.5~<25 kg/m2)患者所占比例明顯高于老年乳腺癌患者(74.5%vs.60.9%,P=0.000)。兩者的TNM分期以及淋巴結(jié)狀態(tài)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),老年乳腺癌患者I期及II期所占比例高于年輕乳腺癌患者(77.0%vs.69.6%),而年輕乳腺癌患者III期及IV期所占比例高于老年乳腺癌患者(25.5%vs.20.5%);老年乳腺癌患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯高于年輕乳腺癌患者(66.2%vs.53.7%),年輕乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者。年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)率(9.3%vs.3.2%)及含重建手術(shù)的比例(7.5%vs.1.8%)均高于老年乳腺癌患者(P=0.000)。兩組的病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.063),均以非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主。在分子分型中,雖然,老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例(44.0%)略高于年輕乳腺癌患者(38.6%),但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.148)(表2)。

    表1 518例年輕乳腺癌患者的臨床病理學(xué)資料[n(%)]Table1 Clinicopathological data of the 518 young patients with breast cancer [n (%)]

    表2 年輕乳腺癌與老年乳腺癌各項(xiàng)臨床病理學(xué)資料的對(duì)比[n(%)]Table2 Comparison of clinicopathologic data between young women and elderly women with breast cancer [n (%)]

    2.3 不同研究人群分子分型的對(duì)比

    本研究中年輕乳腺癌患者的分子分型分布與筆者之前兩項(xiàng)研究[10,12]分析的湖南整體人群的分子分型分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.000),本研究luminal B型及HER-2陽(yáng)性型的比例高于后者整體人群,而本研究luminal A型的比例明顯低于后者整體人群。另外,年輕乳腺癌中,本研究年輕乳腺癌的分子分型分布與國(guó)內(nèi)廣東人群以及國(guó)外美國(guó)人群的分子分型分布相似,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.678、P=0.257)(表3)。

    表3 本研究人群分子分型與不同研究人群分子分型比較[n(%)]Table3 Comparison of molecular subtypes of this study population with other different research populations [n (%)]

    3 討 論

    據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó),乳腺癌發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中排首位,在女性新發(fā)惡性腫瘤中所占比例高達(dá)30%[1-2]。在中國(guó)年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡≤35歲的乳腺癌患者,而在歐美國(guó)家將≤40歲的乳腺癌患者定義為年輕乳腺癌患者,國(guó)內(nèi)學(xué)者探討不同年齡范圍界定下的年輕乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析發(fā)現(xiàn),>35歲且≤40歲的乳腺癌患者與≤35歲的乳腺癌患者具有相似的臨床病理特征及預(yù)后[15]。年輕乳腺癌具有分期偏晚、受體陽(yáng)性比例低、預(yù)后相對(duì)較差等臨床病理特點(diǎn)[3-5,16]。本研究中,與同期老年乳腺癌患者相比,年輕乳腺癌患者I、II期所占比例低,III、IV期所占比例高(P=0.047)。在淋巴結(jié)狀態(tài)中,年輕乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者,N0的患者明顯低于老年乳腺癌患者(P=0.001)。此結(jié)果與國(guó)內(nèi)崔芳等學(xué)者的研究結(jié)果相似[17]。本研究發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者的分子分型分布與老年乳腺癌患者相似,雖然老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例(44.0%)略高于年輕乳腺癌患者(38.6%),但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.148)。而國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),年輕乳腺癌患者以luminal B型為主,而非年輕乳腺癌患者以luminal A型為主[18-19]。同時(shí)將本研究同廣東一項(xiàng)關(guān)于年輕乳腺癌人群以及美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于年輕乳腺癌人群的分子分型分布進(jìn)行對(duì)比分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)分子分型分布一致,其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而將之前筆者關(guān)于湖南整體人群的兩項(xiàng)研究的分子分型分布與本研究行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者luminal B型及HER-2陽(yáng)性型的比例明顯高于之前的整體人群,而luminal A型的比例明顯低于整體人群(均P=0.000)。推測(cè)可能與早期研究部分患者HER-2(++)未行FISH檢測(cè),無(wú)法明確HER-2狀態(tài),因此HER-2陽(yáng)性比例低,另外,早期luminal A型的劃分標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定PR陽(yáng)性的百分比,而最新分子分型的劃分標(biāo)準(zhǔn)要求PR陽(yáng)性>20%,因此之前研究的部分luminal A型患者按最新標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為luminal B型,所以之前研究的luminal A型患者所占比例高。

    有學(xué)者[7]研究發(fā)現(xiàn),年輕乳腺癌患者攜帶乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突變的比例高。本研究未對(duì)年輕乳腺癌患者行基因檢測(cè),但是本研究發(fā)現(xiàn)有乳腺癌家族史的患者有3.3%,高于老年乳腺癌患者的1.8%,但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。由于部分隨訪資料的缺失,本研究沒(méi)有對(duì)年輕乳腺癌患者進(jìn)行預(yù)后分析,而有研究表明相對(duì)于中老年乳腺癌,年輕乳腺癌患者預(yù)后效果更差,預(yù)后差可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤組織的固有特征有關(guān),如基底樣亞型、GATA3突變(突變率高)和腫瘤DNA甲基化年齡[3-6,20]。而腋窩淋巴結(jié)陰性的年輕乳腺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后尚好,腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)解剖個(gè)數(shù)分別是疾病復(fù)發(fā)和生存的影響因素[21]。

    年輕乳腺癌外科治療的手術(shù)方式多樣化,因患者的年紀(jì)輕,乳房缺失對(duì)患者的心理影響較大,因此如果符合手術(shù)指征,保乳手術(shù)及重建手術(shù)應(yīng)該所占比例較高。對(duì)于攜帶BRCA1/2突變的患者,行保乳手術(shù)是否增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議,但有研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1/2突變的年輕乳腺癌患者與非攜帶者相比,并不影響總體的預(yù)后[7]。本研究發(fā)現(xiàn),年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)率(9.3%)及包含I期重建手術(shù)的其他手術(shù)方式比例(7.5%)明顯高于老年乳腺患者(3.2%及1.8%)(P=0.000)。年輕乳腺癌患者所承擔(dān)的社會(huì)角色要求對(duì)外觀美更加的重視,再加上乳房缺失以及化療與內(nèi)分泌治療可能造成的閉經(jīng)給患者帶來(lái)巨大的身體上及精神上的創(chuàng)傷,從而可能造成患者更加容易抑郁及焦慮等,進(jìn)而可能影響患者治療依從性,最終可能影響患者的治療效果,影響預(yù)后。但是一項(xiàng)對(duì)中國(guó)女性乳腺癌患者乳房重建醫(yī)院的多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者普遍對(duì)乳房重建認(rèn)知不足,但年輕、經(jīng)濟(jì)條件好且重建態(tài)度積極的患者重建意愿強(qiáng)烈,臨床上應(yīng)加強(qiáng)溝通,提高患者與家屬的認(rèn)知水平,可以提高乳房重建率[22]。因此,對(duì)于年輕乳腺癌患者,一方面要盡可能的降低患者身體上的殘缺,應(yīng)在條件允許的情況下,盡可能的提高保乳手術(shù)率以及重建手術(shù)率,也需要提高患者的就診意識(shí),盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤,進(jìn)而間接的提高了保乳手術(shù)率以及重建手術(shù)率。另一方面,需要早期的對(duì)患者進(jìn)行綜合性心理護(hù)理干預(yù)以及個(gè)性化的心理干預(yù),例如:健康宣教(包括對(duì)患者家屬的宣傳教育)、加強(qiáng)心理行為干預(yù)、加強(qiáng)生活行為干預(yù)、加強(qiáng)社會(huì)支持干預(yù),從而可以使患者的抑郁情緒和生活質(zhì)量均得到改善,進(jìn)而提高治療依從性,最終提高了患者的生存質(zhì)量[8-9,23-25]。

    另外,在BMI方面,年輕乳腺癌正常BMI患者所占比例明顯高于老年乳腺癌患者(74.5%vs.60.9%),而高BMI患者明顯低于老年乳腺癌患者(17.2%vs.33.1%),說(shuō)明年輕乳腺癌患者肥胖者較少。在病理類型上年輕乳腺癌患者以非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主,和老年乳腺癌患者相似,總體差異不明顯,導(dǎo)管內(nèi)癌等早期乳腺癌類型所占比例略高于老年乳腺癌患者(12.5%vs.8.7%),可能與部分年輕患者對(duì)于早期篩查比較重視有關(guān)。另外有研究[26]表明乳腺密度與年齡呈負(fù)相關(guān),年輕乳腺癌患者的乳腺密度高,鉬靶檢查對(duì)高乳腺密度患者的病灶可能顯示不清,因此對(duì)于年輕患者進(jìn)行乳腺癌篩查建議常規(guī)行乳腺超聲檢查,必要時(shí)結(jié)合乳腺磁共振檢查,更能早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌。

    本研究中有高達(dá)18.2%的年輕乳腺癌患者未生育,而化療、放療及內(nèi)分泌治療均可能帶來(lái)卵巢功能損傷,最終導(dǎo)致部分患者不孕[27]。另外患者的生育意愿、依戀焦慮、化療療程和宗教信仰可影響年輕乳腺癌患者的生育憂慮水平[28],但現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,患乳腺癌后可以妊娠,且妊娠對(duì)預(yù)后無(wú)不利影響[29]。因此,對(duì)于年輕乳腺癌患者,尤其是有生育需求的患者,一方面需要盡可能減少使用對(duì)卵巢損傷比較大的藥物,另外放療期間注重卵巢的保護(hù)。化療期間推薦使用卵巢功能抑制(OFS)即促性腺激素釋放激素類似物保護(hù)卵巢功能,但國(guó)際指南認(rèn)為這是不夠的,因?yàn)椴⒉皇?00%有效。另外臨床醫(yī)生應(yīng)邀請(qǐng)婦科、生殖醫(yī)生告知患者其他生育保護(hù)技術(shù),例如化療前冷凍卵子或胚胎,冷凍卵巢組織[30]。湖南乳腺癌患者生育力保存專家協(xié)作組已經(jīng)討論形成跨學(xué)科實(shí)施體外生育力保存的具體流程,包括患者初篩、形成初步生育力保存意見(jiàn)、生育力保存方案確認(rèn)以及生育力保存方案的實(shí)施[27]。因此,對(duì)于有生育需求的年輕乳腺癌患者,一旦確診乳腺癌,應(yīng)盡早跨學(xué)科討論進(jìn)入流程,為患者的生育力保護(hù)提供解決方案[27,30]。

    綜上所述,與老年乳腺癌患者相比,年輕乳腺癌患者III、IV期所占比例高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高,正常BMI比例高,保乳手術(shù)率及包含I期重建手術(shù)的比例高。兩者之間的分子分型分布差別不大。部分年輕乳腺癌患者未生育,需盡早跨學(xué)科討論進(jìn)入流程,為患者的生育力保護(hù)提供解決方案。另外,因年輕乳腺癌患者更加容易抑郁及焦慮等,需要早期的對(duì)患者進(jìn)行綜合性心理護(hù)理干預(yù)以及個(gè)性化的心理干預(yù)。

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