鳶尾素在胰腺疾病中的相關(guān)研究

周順昌，譚雪瑩，史光軍

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊261000；2.青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院肝膽外科，山東 青島 266000)

2012年，Bostr?m等[1]發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一種由跨膜蛋白纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)水解產(chǎn)生的細(xì)胞因子，將其命名為irisin(鳶尾素)。鳶尾素在發(fā)現(xiàn)之初被認(rèn)為具有促進(jìn)白色脂肪組織的棕色化、加快機(jī)體能量消耗、調(diào)節(jié)能量代謝的生物學(xué)作用。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)鳶尾素在改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)骨代謝、治療老年認(rèn)知功能減退包括阿爾茨海默病等神經(jīng)精神性疾病中具有潛在作用[1-3]。近年來(lái)，由于鳶尾素在代謝及內(nèi)分泌疾病的潛在治療應(yīng)用而受到越來(lái)越多的關(guān)注。胰腺作為重要的內(nèi)分泌器官自然成為研究的熱點(diǎn)，本文就鳶尾素在胰腺及胰腺相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、鳶尾素分子結(jié)構(gòu)和表達(dá)分布

鳶尾素為跨膜蛋白FNDC5剪切修飾后的蛋白片段。FNDC5蛋白由209個(gè)氨基酸殘基組成，分為N端信號(hào)序列，纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域，跨膜疏水區(qū)及c端結(jié)構(gòu)域四部分。FNDC5 在過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)輔助激活因子1α(PPARγ coactivator-1α,PGC-1α)協(xié)助下，經(jīng)蛋白酶水解第30個(gè)和第142個(gè)氨基酸位點(diǎn)生成分子質(zhì)量為12 kD的Irisin[1，4-5]。鳶尾素最初于骨骼肌以及皮下脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)鳶尾素在腦、胰腺、肝臟、脾等組織中廣泛表達(dá)，且在不同組織中表達(dá)量具有差異性。其中在骨骼肌及富含肌肉的組織(如心包和直腸)中表達(dá)量最高[6]。

二、鳶尾素對(duì)胰腺相關(guān)疾病的診斷及評(píng)估

鳶尾素被認(rèn)為與包括乳腺癌和結(jié)腸直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并被認(rèn)為是一種新的診斷標(biāo)志物甚至是治療靶點(diǎn)[7-8]。Altay等[9]研究發(fā)現(xiàn)腎癌病人鳶尾素表達(dá)含量的改變比現(xiàn)有的臨床標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)更具敏感性和特異性。Ren等[10]收集85例急性胰腺炎病人和69例健康對(duì)照者的血樣，測(cè)定血清中鳶尾素水平，發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎病人血清中鳶尾素水平降低，且與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。陳莎燕等[11]將收集的輕癥、重癥急性胰腺炎病人與健康對(duì)照者及其他急腹癥組病人分別檢測(cè)鳶尾素、淀粉酶與脂肪酶水平，并將數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，3個(gè)參數(shù)的聯(lián)合檢測(cè)能夠增加重癥急性胰腺炎的敏感度，可達(dá)91.67%。相對(duì)于診斷特異度及準(zhǔn)確度而言鳶尾素單項(xiàng)檢測(cè)更勝一籌，可分別達(dá)到80.47%和80.71%。此外，陳莎燕等[11]還發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎病人鳶尾素水平明顯低于輕癥急性胰腺炎病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與Ren等[10]實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，說(shuō)明鳶尾素對(duì)重癥急性胰腺炎的診斷更具特異性。肖懷騰等[12]通過(guò)檢測(cè)胰腺癌組織及癌旁組織中鳶尾素的表達(dá)水平，并分析其與胰腺癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鳶尾素在癌組織中的表達(dá)率高于癌旁組織，且鳶尾素的表達(dá)與肝臟的轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。這一結(jié)果提示鳶尾素的表達(dá)可能與胰腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)，檢測(cè)鳶尾素水平對(duì)胰腺癌的診斷及預(yù)測(cè)胰腺癌的轉(zhuǎn)移情況具有一定的指導(dǎo)意義。

三、鳶尾素作為糖尿病治療藥物的潛力

生理和遺傳研究的最新數(shù)據(jù)表明，胰島功能障礙和β細(xì)胞量減少是決定胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是否會(huì)發(fā)展為高血糖和糖尿病的關(guān)鍵因素，因?yàn)閮H胰島素抵抗不足以促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)展[13]。在糖尿病狀態(tài)下，高循環(huán)濃度的葡萄糖和脂肪酸是由于胰島功能的逐漸喪失和胰島存活率的降低，其機(jī)制涉及增加氧化應(yīng)激和炎癥，這一過(guò)程被稱(chēng)為葡萄糖毒性。鑒于此，保護(hù)胰島免受葡萄糖毒性的藥物或因素對(duì)治療2型糖尿病有潛在的價(jià)值。在人類(lèi)胰腺中，胰島、漿液腺泡細(xì)胞和小葉內(nèi)導(dǎo)管細(xì)胞中檢測(cè)到的鳶尾素水平高于肌肉細(xì)胞或肝細(xì)胞[14]，且在研究中發(fā)現(xiàn)糖耐量正常受試者血清鳶尾素水平與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)指標(biāo)密切相關(guān),這表明鳶尾素可能在胰腺β細(xì)胞功能起到至關(guān)重要的作用[15]。Liu等[16]通過(guò)2型糖尿病大鼠模型發(fā)現(xiàn)鳶尾素顯著降低了糖尿病大鼠的體重和血糖值，并增加了其血清胰島素水平?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)(OGTT)表明，鳶尾素還改善了2型糖尿病大鼠的葡萄糖耐量。Natalicchio等[17]研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)應(yīng)用鳶尾素可刺激β細(xì)胞增殖、胰島素生物合成和分泌，在過(guò)量飽和游離脂肪酸條件下，骨骼肌中的鳶尾素釋放可能作為一種適應(yīng)性反應(yīng)而被促進(jìn)，并向胰腺發(fā)出信號(hào)，以補(bǔ)償胰島素抵抗的增強(qiáng)和葡萄糖耐量的最初下降，但具體機(jī)制尚不明確。此外Natalicchio等[17]首次證明了鳶尾素通過(guò)AKT/BCL2信號(hào)通路可保護(hù)人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物β細(xì)胞和胰島免受棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。liu等[16]在體外胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞(INS-1)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)ERK和p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)INS-1細(xì)胞增殖。此外，liu等[16]發(fā)現(xiàn)鳶尾素可上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)并下調(diào)促凋亡蛋白cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-9、Bad和Bax的表達(dá)，這些結(jié)果表明鳶尾素可以通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡途徑中涉及的蛋白質(zhì)水平來(lái)抑制β細(xì)胞的凋亡。這一發(fā)現(xiàn)與Song等[18]之前的研究一致，鳶尾素通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)裂解caspase-3、裂解caspase-9和Bax[3]的促凋亡蛋白的表達(dá)，從而抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鳶尾素可能由于其對(duì)胰腺β細(xì)胞分泌的保護(hù)作用而在2型糖尿病的預(yù)防和治療中具有潛在的實(shí)用價(jià)值。

四、鳶尾素對(duì)慢性胰腺炎(chronic atitis, CP)的治療

CP基本病理特征為慢性炎性病變、胰腺實(shí)質(zhì)間質(zhì)纖維化、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管擴(kuò)張、胰管結(jié)石[19]。胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PSCs)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的異常激活和釋放是CP胰腺纖維化的主要原因[20]。在正常的胰腺組織中，PSCs是不活躍的，當(dāng)CP發(fā)生時(shí)，PSCs被炎癥細(xì)胞激活并釋放大量的細(xì)胞外基質(zhì)，這種細(xì)胞外基質(zhì)的積累不斷取代正常的胰腺細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)性的減少和纖維化，因此，抑制PSCs的活化是對(duì)抗CP胰腺纖維化的關(guān)鍵步驟[21]。Ren等[22]發(fā)現(xiàn)CP病人和CP小鼠血清中鳶尾素水平降低。體外實(shí)驗(yàn)表明外源性鳶尾素能下調(diào)kindlin-2表達(dá)來(lái)阻斷TGF-β/Smad途徑的激活，從而減輕PSCs釋放細(xì)胞外基質(zhì)，最終減少胰腺腺泡細(xì)纖維化。此外，Ren等[22]還發(fā)現(xiàn)經(jīng)鳶尾素處理的CP小鼠胰腺組織內(nèi)脂質(zhì)氧化產(chǎn)物丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激起始的標(biāo)志蛋白GRP78及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡相關(guān)蛋白CHOP蛋白均下調(diào)，這表明鳶尾素有效減輕CP小鼠的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕了胰腺細(xì)胞的凋亡，保護(hù)了胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞。因此鳶尾素對(duì)PSCs激活的抑制和對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的釋放可能為CP的治療提供了一種新的思路。

五、鳶尾素對(duì)急性胰腺炎的治療

急性胰腺炎是一種胰酶在胰腺內(nèi)異常激活消化自身結(jié)構(gòu)的炎癥性疾病。嚴(yán)重的急性胰腺炎表現(xiàn)為明顯的胰腺壞死和雪崩式的全身性炎癥，可導(dǎo)致病人多器官功能障礙綜合征，甚至死亡[23]。急性胰腺炎的病理生理機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚。新近研究顯示，線粒體功能障礙在急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，線粒體功能障礙可導(dǎo)致胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬受損和脂質(zhì)代謝紊亂[24]。Ren等[25]研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎病人血清中鳶尾素水平明顯低于健康對(duì)照者，而血清中鳶尾素水平較低與這些病人的預(yù)后較差有關(guān)。此外，當(dāng)急性胰腺炎小鼠被注射外源性鳶尾素時(shí)，它們較對(duì)照組小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)，器官損傷更輕。鳶尾素在急性胰腺炎中的有益作用似乎與通過(guò)上調(diào)胰腺中UCP2的表達(dá)來(lái)改善線粒體功能有關(guān)，使用UCP2拮抗劑后鳶尾素在急性胰腺炎小鼠中的有益作用被逆轉(zhuǎn)，但具體機(jī)制尚不明確。因此鳶尾素恢復(fù)線粒體功能可能為急性胰腺炎提供治療潛力，為鳶尾素治療急性胰腺炎的臨床應(yīng)用邁出重要的一步[25]。

六、鳶尾素對(duì)重癥急性胰腺炎所致腸道損傷的保護(hù)作用

重癥急性胰腺炎常導(dǎo)致多種器官衰竭，包括肺、肝、腎、腸[26]。腸道損傷導(dǎo)致腸道上皮和基底膜大量細(xì)胞死亡，導(dǎo)致大量腸道細(xì)菌吸收入血，加重全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征[27-28]。由此導(dǎo)致的全身性炎癥加重了器官的負(fù)擔(dān)，加重了急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，給病人帶來(lái)了第二次打擊[29]。因此，在重癥急性胰腺炎中，除了常規(guī)治療胰腺炎外，保護(hù)腸道功能也可以大大改善疾病的結(jié)局，挽救病人的生命。Ren等[30]研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射外源性鳶尾素可以有效減少急性胰腺炎對(duì)小鼠腸道的損傷。鳶尾素通過(guò)降低急性胰腺炎小鼠腸道細(xì)胞的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)減輕急性胰腺炎小鼠的腸道損傷。這些作用降低了急性胰腺炎小鼠的腸凋亡，鳶尾素對(duì)急性胰腺炎小鼠腸的保護(hù)作用呈劑量依賴(lài)性。此外，研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素可有效降低胰腺炎血清中升高的多種炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的水平，以劑量依賴(lài)的方式保護(hù)胰腺炎小鼠免受多種器官損害[30]。以上結(jié)果表明鳶尾素可通過(guò)多種方式減輕急性胰腺炎期間的全身炎癥并保護(hù)受損的器官。

七、鳶尾素對(duì)胰腺癌的抑制作用

胰腺癌進(jìn)展快、診斷晚、轉(zhuǎn)移早，預(yù)后極差。雖然手術(shù)切除是目前治療的唯一選擇，但只有20%的病人可以根治性切除[31-32]。胰腺癌病人的5年生存率<7%，是所有癌癥中最低的[33-34]。因此，開(kāi)發(fā)新穎、有效的治療策略對(duì)提高胰腺癌病人的整體預(yù)后至關(guān)重要。Aydin等[35]研究發(fā)現(xiàn)與正常胰腺相比，導(dǎo)管腺癌胰腺內(nèi)和小葉間管中鳶尾素水平顯著升高，因此了解胰腺癌與鳶尾素的關(guān)系具有重要意義。Liu等[36]體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制了胰腺癌MIA PaCa-2和Panc03.27細(xì)胞的遷移和侵襲，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用與AMPK-mTOR信號(hào)通路的激活有關(guān)。Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路升高了胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的Bax蛋白水平，降低了Bcl-2蛋白水平，推測(cè)鳶尾素可能誘導(dǎo)了BxPC-3細(xì)胞的凋亡以抑制腫瘤的惡性生物學(xué)行為。

綜上所述，鳶尾素在診斷、治療胰腺相關(guān)疾病中具有巨大的潛在研究?jī)r(jià)值。但鳶尾素在胰腺相關(guān)疾病的功能及機(jī)制尚不完全清楚，相關(guān)領(lǐng)域有待于進(jìn)一步探索。目前，鳶尾素在胰腺腫瘤中的作用不斷被發(fā)掘，具有重要潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。雖目前鳶尾素與胰腺腫瘤作用的具體機(jī)制尚未完全闡明，但深入探究其機(jī)制必將為胰腺腫瘤的預(yù)防和治療提供新的視角與思路。