肥胖與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的研究進(jìn)展

丁釤 郭立新

肥胖是全球性公共衛(wèi)生問題，且患病率不斷上升，對社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。截止到2012年，我國成人超重率為30.1%，肥胖率為11.9%，6～17歲兒童和青少年的超重率為9.6%，肥胖率為6.4%[1]。肥胖可引起血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、心力衰竭、腫瘤和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。研究表明未經(jīng)治療的重度OSA患者死亡率比普通人群高3～8倍，肥胖是OSA的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素，而OSA又可以加重肥胖，形成惡性循環(huán)[2]。肥胖與OSA存在相似的發(fā)病背景、病理生理過程和共患病，近年來諸多研究為二者之間關(guān)系提供了更多依據(jù)。本文對肥胖與OSA綜合征(OSAS)的研究進(jìn)展作一綜述。

一、OSA的定義與流行病學(xué)

OSA指因上氣道阻塞導(dǎo)致睡眠期間氣流部分或完全停止，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸驅(qū)動(dòng)功能正常，胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)仍然存在。主要臨床表現(xiàn)為睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡，可引起反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并可導(dǎo)致高血壓、冠心病、腦血管病、認(rèn)知功能障礙、2型糖尿病等多器官損害[3]。OSA獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括男性、高齡、肥胖、上氣道解剖異常、飲酒、鎮(zhèn)靜藥物使用、吸煙、腦血管病、甲狀腺功能減退和遺傳等。其中肥胖是最重要的危險(xiǎn)因素[1,3]。有關(guān)研究表明體重每增加10%，可使OSA風(fēng)險(xiǎn)增加30%[4]。在肥胖人群中腹型肥胖和頸圍增加具有更強(qiáng)的提示意義，是中重度OSA的預(yù)測因子。1993年首個(gè)OSA相關(guān)人口學(xué)研究采用威斯康辛隊(duì)列數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)美國OSA患病率為2%～4%。近年來國外研究顯示OSA患病率節(jié)節(jié)攀升，在近年瑞士一項(xiàng)納入2 121例一般人群個(gè)體的研究中發(fā)現(xiàn)，OSA患病率高達(dá)71.9%[5]。各研究數(shù)據(jù)差異較大，與其診斷標(biāo)準(zhǔn)和采集方法有關(guān)，但各研究均顯示50%～70%OSA患者合并有肥胖，而肥胖人群中OSA患病率可達(dá)40%～90%，患病率和嚴(yán)重程度均隨BMI上升而上升，在BMI≥31.0 kg/m2的人群中OSA患病率可達(dá)60%，中重度OSA占26%，而在嚴(yán)重肥胖人群(BMI≥40.0 kg/m2)中OSA患病率甚至高達(dá)98%，中重度OSA占33%[6]。我國既往多省市流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，成人中OSA患病率約為4%。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，我國OSA患者的高血壓患病率為49.3%，而頑固性高血壓患者中OSA患者占83%，OSA人群發(fā)生卒中的概率是對照組的4.33倍，病死率是對照組的1.98倍[7]。眾多研究數(shù)據(jù)表明，肥胖和OSA是高血壓、心力衰竭和卒中發(fā)生的常見和可治療的危險(xiǎn)因素，而肥胖又是OSAS唯一可逆轉(zhuǎn)病情的因素，對于肥胖和OSA的診查工作十分重要。但目前廣大醫(yī)務(wù)工作者對于本病的嚴(yán)重性、普遍性及與其他常見慢性病相關(guān)性尚缺乏足夠的認(rèn)識。

二、肥胖與OSA的關(guān)系

肥胖可以導(dǎo)致OSA，而OSA也可導(dǎo)致肥胖。肥胖與OSA在疾病產(chǎn)生背景、病理生理進(jìn)程和共患病方面有許多相似之處，互相影響和加重。

1.氣道梗阻：肥胖可影響面部、頸部、咽部、胸壁、腹部和肺的解剖結(jié)構(gòu)，并出現(xiàn)生理變化，BMI與上氣道受壓塌陷密切相關(guān)[8]。首先，咽喉部解剖結(jié)構(gòu)對氣道通暢極為重要，肥胖患者過多脂肪沉積在頸部，頸圍增加可直接導(dǎo)致上氣道狹窄。上氣道異位脂肪沉積可形成咽墊。動(dòng)物模型提示咽旁頸部脂肪墊可直接壓迫上呼吸道[9]。其次，脂肪分布可影響OSA發(fā)生發(fā)展。大量研究結(jié)果表明，腰圍或內(nèi)臟脂肪含量與OSA的相關(guān)性比BMI、體重或總脂肪含量更高。上半身皮下和內(nèi)臟脂肪過多會(huì)導(dǎo)致腹壓升高，向上推舉膈肌導(dǎo)致肺容積下降，從而減少氣管向下運(yùn)動(dòng)時(shí)的牽引力。這種牽引力的缺失會(huì)加重上呼吸道塌陷[10]。第三，與非肥胖人群相比，肥胖患者更易出現(xiàn)上呼吸道塌陷，做向前推進(jìn)下頜骨擴(kuò)張吞咽動(dòng)作時(shí)并不能減少上呼吸道塌陷比率。影像學(xué)研究結(jié)果表明，肥胖還可導(dǎo)致舌體、軟腭內(nèi)脂肪沉積，造成體積增大，舌體和上顎后部向后運(yùn)動(dòng)時(shí)更容易壓迫氣道，且可干擾咽喉肌肉的上呼吸道擴(kuò)張功能[11]。上述改變均易導(dǎo)致睡眠時(shí)上呼吸道機(jī)械負(fù)荷增大，氣道變窄、塌陷和氣流阻塞。

2.氧化應(yīng)激與炎癥：目前普遍認(rèn)為，氧化應(yīng)激在肥胖的發(fā)生、發(fā)展和并發(fā)癥進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。而OSAS也是一種氧化應(yīng)激障礙[12]。OSA最直接的病理生理改變是間歇性缺氧，氣道阻塞-開放，所致呼吸暫停使血氧含量下降，當(dāng)呼吸恢復(fù)時(shí)再逐漸升高。這一周期性缺氧-再氧合過程類似于心肌缺血中缺血-再灌注損傷，可以引起ATP消耗和黃嘌呤氧化酶激活，增加氧源性自由基的生成[13]。間歇性低氧血癥導(dǎo)致OSA患者體內(nèi)缺氧和氧合恢復(fù)交替出現(xiàn)，這一過程會(huì)誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生，并引發(fā)局部和全身炎癥。目前已知肥胖是一種慢性低度炎癥，這種炎癥是導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂如胰島素抵抗、血脂異常、2型糖尿病的原因之一。許多研究證實(shí)肥胖動(dòng)物和患者的脂肪組織中細(xì)胞肥大，炎性細(xì)胞浸潤，體循環(huán)內(nèi)血清炎癥標(biāo)志物升高，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6等。需要特別注意的是，中心型肥胖患者的循環(huán)炎癥標(biāo)志物水平升高會(huì)更加明顯，而腹型肥胖患者的OSA風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度也更高[14]。很多研究結(jié)果表明OSA患者的CRP、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)也升高，顯示脂肪中巨噬細(xì)胞是間歇性缺氧損傷的靶細(xì)胞之一，間歇性缺氧使脂組織內(nèi)炎癥通路被激活，進(jìn)而釋放IL-2、IL-6、TNF-α誘導(dǎo)肝臟合成CRP[15-16]。缺氧還會(huì)激活內(nèi)皮細(xì)胞中核因子(NF)-κB，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)釋放更多炎癥因子。另一方面，OSA可對氣道和肺臟造成直接傷害，上氣道間歇性壓力變化會(huì)損傷氣道黏膜，造成損傷，氣道黏膜中豐富的免疫細(xì)胞受此影響釋放炎癥因子，引起局部及全身性炎癥反應(yīng)，可能進(jìn)一步加重肥胖與OSA[17]。這些相似之處提示肥胖與OSA之間存在相互作用和共同機(jī)制。

三、OSA的臨床特征及診斷

1.臨床表現(xiàn)：OSA的典型臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾，伴鼾聲間歇及呼吸暫停、睡眠質(zhì)量下降、日間困倦或思睡、注意力不集中、記憶力下降、易怒、焦慮或抑郁等。同時(shí)可伴有其他系統(tǒng)表現(xiàn)，如內(nèi)分泌系統(tǒng)(血脂異常、糖耐量異常、2型糖尿病)、心血管系統(tǒng)(頑固性高血壓、心律失常、夜間心絞痛、難治性心力衰竭等)、呼吸系統(tǒng)(難治性慢性咳嗽、肺動(dòng)脈高壓、支氣管哮喘或呼吸衰竭等)、消化系統(tǒng)(胃食管反流病、非酒精性脂肪肝等)、神經(jīng)與精神系統(tǒng)(認(rèn)知功能損害及情緒障礙、腦血管疾病、癲癇、抑郁癥等)、血液系統(tǒng)(繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥、血液黏滯度增高、睡眠期血小板聚集性增加等)、泌尿生殖系統(tǒng)(尿頻、夜尿次數(shù)增多、性功能障礙、多囊卵巢綜合癥及妊娠期女性合并OSA易發(fā)生妊娠糖尿病、妊娠高血壓、先兆子癇和子癇)[8]。但是臨床實(shí)踐中很多OSA患者并不會(huì)出現(xiàn)典型癥狀，或患者本人對打鼾無知覺，同一寢室或其他目擊者報(bào)告患者在睡眠期間存在習(xí)慣性打鼾、呼吸中斷，因此在問診過程中需注意細(xì)節(jié)和各類非典型癥狀。

2.相關(guān)檢查：首先應(yīng)重視體格檢查，包括身高、體重、BMI、血壓、心率。肥胖患者應(yīng)測量頸圍和腰圍，建議補(bǔ)充測量胸圍、腹圍、臀圍、肘圍。根據(jù)2002年國際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國肥胖問題工作組(WGOC)建議，我國成年人肥胖標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥28 kg/m2，但我國專家共識和美國睡眠協(xié)會(huì)(AASM)均建議在BMI≥25 kg/m2情況下即完善上述指標(biāo)。另一方面由于腹型肥胖是OSA發(fā)生的高危因素，而BMI并不能對肌肉和脂肪質(zhì)量進(jìn)行區(qū)分，也無法反映脂肪在體內(nèi)的分布，因此在診斷肥胖同時(shí)必須測量腰圍，以衡量脂肪在內(nèi)臟的蓄積程度，即評估腹型肥胖程度。WGOC推薦男性和女性的腰圍切點(diǎn)分別是≥85 cm和≥80 cm。其他檢查項(xiàng)目還包括頜面形態(tài)、鼻腔、口腔、咽喉及心肺檢查等[3，8]。

輔助檢查方面，整夜多導(dǎo)睡眠圖(PSG)是確診OSA及其嚴(yán)重程度分級的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)由PSG檢查獲取呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)。AHI指睡眠中平均每小時(shí)發(fā)生呼吸暫停+低通氣次數(shù)，正常值應(yīng)<5次/小時(shí)，AHI≥5次/小時(shí)即定義為OSA。AHI 5～15次/小時(shí)為輕度OSA，15～30次/小時(shí)為中度OSA，>30次/小時(shí)為重度OSA。如果患者具有較典型OSA癥狀，或患有較嚴(yán)重的心肺疾病、卒中史、慢性阿片類藥物使用史、嚴(yán)重失眠、神經(jīng)肌肉疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，應(yīng)強(qiáng)烈建議其在專業(yè)睡眠中心進(jìn)行整夜PSG檢查，或聽從睡眠中心的專業(yè)建議。其次，對于肥胖患者應(yīng)完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能，如懷疑糖耐量異常或胰島素抵抗，必要時(shí)可行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和胰島素釋放實(shí)驗(yàn)。如患者伴有心律失常、心絞痛、頑固性高血壓，應(yīng)完善血壓監(jiān)測及動(dòng)態(tài)心電圖檢查等。

除上述檢查外，也可采用主觀量表對患者進(jìn)行評估，常用主觀量表包括Epworth思睡評分量表(ESS)、鼾聲量表、柏林問卷(BQ)、STOP-Bang量表。上述主觀量表有助于評估患者OSA患病風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)注意在缺乏客觀睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)情況下，不能使用主觀量表單獨(dú)診斷OSA。

3.診斷：OSA的診斷依賴PSG檢查結(jié)果，如患者具有典型癥狀，或已確診OSA相關(guān)疾病如2型糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病、認(rèn)知功能障礙、充血性心力衰竭、心律失常等，PSG結(jié)果示AHI≥5次/小時(shí)即可診斷。若無上述癥狀，PSG結(jié)果示AHI≥15次/小時(shí)亦應(yīng)診斷。

4.治療：肥胖合并OSA的患者在排除或糾正繼發(fā)因素如甲狀腺功能減退等疾病后可進(jìn)行相應(yīng)病因治療。

(1)減重:鼓勵(lì)所有超重及肥胖OSA患者進(jìn)行減重，目標(biāo)為減輕體重的7%～11%[18]。肥胖患者減重方法根據(jù)不同病情可分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括生活及行為方式干預(yù)，即改善飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙、改善不良生活習(xí)慣等。肥胖合并OSA患者可考慮藥物治療，如奧利司他。推薦BMI≥27.5 kg/m2、AHI≥30次/小時(shí)的OSA患者進(jìn)行減重手術(shù)治療，在減重的同時(shí)能有效改善患者上氣道塌陷，減輕和消除呼吸暫停事件，腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)(LSG)或腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(LRYGB)均可實(shí)現(xiàn)良好的減重和代謝指標(biāo)改善效果，是目前肥胖合并OSA患者進(jìn)行代謝手術(shù)的首選方式[3，8]。

(2)無創(chuàng)氣道正壓通氣(NPPV)治療:NPPV有助于消除患者睡眠期低氧、糾正睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、提高睡眠質(zhì)量、降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，是OSA的一線治療方式，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)為其一線模式，也可根據(jù)患者情況選擇雙相氣道正壓(BiPAP)模式。適應(yīng)證包括中重度OSA、合并有心腦血管疾病、糖尿病或缺氧癥狀明顯的輕度OSA及圍手術(shù)期的OSA患者。與此同時(shí)，氧療僅在CPAP治療下血氧飽和度不穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行，不作為OSA常規(guī)治療手段。

四、肥胖、OSA及相關(guān)疾病

肥胖和OSA有許多共同合并癥，尤其在心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)方面影響顯著。肥胖和OSA既可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素在這些疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，又可以相互加重，并不是簡單的疊加或從屬關(guān)系。

1.2型糖尿病：肥胖是胰島素抵抗和2型糖尿病的明確危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示OSAS的嚴(yán)重程度與胰島素抵抗、糖代謝異常、代謝綜合征相關(guān)，且獨(dú)立于肥胖之外[19]。一項(xiàng)關(guān)于西方國家社區(qū)人群的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)OSAS可能是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生或加重的危險(xiǎn)因素[20]。而在糖尿病患者中OSAS發(fā)病率為54%～78%。我國住院2型糖尿病患者中OSA患者占60.1%[21]。OSA導(dǎo)致2型糖尿病主要通過以下途徑：交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、間歇性缺氧、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)、全身炎癥反應(yīng)、瘦素抵抗等。有關(guān)研究結(jié)果顯示CPAP治療可改善OSA患者的胰島素敏感性。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,2型糖尿病合并OSA肥胖患者在接受CPAP治療后穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)明顯下降，提示胰島素敏感性得到改善，而這種改善獨(dú)立于BMI減輕與其他激素[22]。Trenell等[23]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖OSA患者經(jīng)CPAP治療后，內(nèi)臟脂肪減少，瘦素水平降低，每晚CPAP治療時(shí)間超過4小時(shí)者效果較好，再一次提示三種疾病之間密切關(guān)系和臨床重視的必要性。

2.高血壓：首先，肥胖是高血壓的明確危險(xiǎn)因素，超過50%的OSA患者同時(shí)患有高血壓。AHI升高是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中重度OSA患者發(fā)生高血壓的相對風(fēng)險(xiǎn)接近3倍。尤其在呼吸暫停和終止時(shí)血壓會(huì)出現(xiàn)急劇升高。相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)OSA是肥胖患者發(fā)生高血壓和高血壓加重的原因之一，具體機(jī)制包括OSA導(dǎo)致反復(fù)缺氧引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活及內(nèi)皮素升高[24]。肥胖合并OSA患者的血壓特點(diǎn)為頑固性高血壓，晝夜節(jié)律缺失，出現(xiàn)非杓型甚至反杓型血壓。臨床治療中可考慮使用醛固酮拮抗劑。

3.冠心?。阂延性S多研究結(jié)果表明肥胖是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腹型肥胖意義更大，被認(rèn)為是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子。一項(xiàng)包含10項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果表明，肥胖和超重患者的腰臀比和腰圍越高，其發(fā)生房顫和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)越高[4]。OSA同樣是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并且與心血管并發(fā)癥、發(fā)病率、死亡率升高有關(guān)。臨床上可出現(xiàn)夜間心絞痛癥狀、難以緩解的嚴(yán)重心肌缺血及各種類型特別是緩慢型心律失常、難治性心力衰竭等[25]。

綜上，肥胖是多種代謝性心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，控制肥胖尤其是中心性肥胖是減少該病的重要手段。肥胖與OSAS關(guān)系密切、互為因果且相互加重。OSA臨床表現(xiàn)可不典型，癥狀與疾病嚴(yán)重程度不一定平行，診斷OSA所必須的檢查手段PSG由于其載荷、費(fèi)用、時(shí)間問題目前尚未普及，因此在臨床中要提高對患者癥狀和體征的重視，尤其關(guān)注肥胖這一危險(xiǎn)因素，及早識別OSA高危人群并進(jìn)行相應(yīng)檢查和治療，對改善患者預(yù)后/減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。