肝硬化頑固性腹水治療現(xiàn)狀

張鑫赫 綜述，李異玲 審校

腹水是失代償期肝硬化常見以及嚴重的并發(fā)癥，10年內(nèi)有50%肝硬化患者會出現(xiàn)腹水[1]。一旦出現(xiàn)腹水，其5 a生存率下降到50%[2]。目前，治療腹水的常規(guī)方法為利尿劑或腹腔穿刺放腹水聯(lián)合輸入白蛋白，但是一部分腹水患者對利尿劑治療反應較差或無反應，這種情況被稱為頑固性腹水(refractory ascites，RA)。每年有5%～10%腹水患者會發(fā)展為頑固性腹水，頑固性腹水的具體診斷標準[3]為：(1)較大劑量利尿藥物(螺內(nèi)酯160 mg.d-1，呋塞米80 mg.d-1)治療至少1周或間斷治療性放腹水(4000～5000 ml/次)聯(lián)合白蛋白(20～40g.d-1)治療2周，腹水無治療性應答；(2)出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應。RA發(fā)病機制是多方面的，其中最主要的是腎臟低灌注和大量鈉潴留[4，5]。肝硬化門靜脈高壓增加擴血管物質(zhì)釋放，使有效循環(huán)血量下降，從而刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)釋放抗利尿物質(zhì)，導致腎臟血管收縮、血流量降低、鈉水潴留。隨著肝病進展，代償系統(tǒng)不能擴充血管循環(huán)血量時，腎灌注量進一步降低，導致鈉水進一步在體內(nèi)潴留，且由于鈉水潴留，鈉在體內(nèi)被稀釋而引起低鈉血癥，從而限制了利尿劑的使用[6]。出現(xiàn)頑固性腹水的患者生存時間僅為半年至1年[2]，不僅生存率低病死率高，而且肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、上消化道出血和肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥發(fā)生率高。本文針對頑固性腹水的治療現(xiàn)狀和進展進行了綜述。

1 腹腔穿刺大量放腹水聯(lián)合輸注白蛋白

腹腔穿刺大量放腹水(LVP)聯(lián)合輸入白蛋白仍然是頑固性腹水的一線治療，也是快速緩解癥狀的最佳方法。LVP是指每天抽出4～6 L腹水，因容易引起嚴重的循環(huán)障礙、肝腎綜合征、肝肺綜合征、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝性腦病等嚴重并發(fā)癥[7]，也不能夠提高生存率，在放腹水的同時需要補充6～8 g白蛋白，大量文獻表明，白蛋白不僅能夠有效預防大量放腹水后循環(huán)功能障礙[8，9]，而且能夠提高頑固性腹水患者的生存率[10]。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)LVP會使頑固性腹水患者的肺功能和6分鐘步行測試明顯改善[11]。但是，并不是所有患者都可以進行LVP，對于有肝性腦病、明顯出血傾向、廣泛腹膜粘連和嚴重的電解質(zhì)紊亂的患者不適合腹腔穿刺大量放液 。近年來，還有許多關(guān)于腹腔放置引流管的報道，有的研究顯示長期腹腔引流可以有效提高終末期肝病所致的頑固性腹水患者的臨終關(guān)懷[12]，但是也有研究顯示放腹水次數(shù)>9次或生存時間<90天的患者，放置引流管只是能夠節(jié)省費用[3]。永久性隧道式腹腔導管可安全取代LVP進行頑固性腹水的家庭引流，并且避免了低鈉血癥和白蛋白輸注，也不會增加自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生風險[13]，但是具體效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗證。

2 經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療肝硬化頑固性腹水的有效方法。通過在肝門靜脈處植入支架，人工建立肝靜脈與門靜脈之間的分流通道，能夠直接降低門脈壓力，抵消頑固性腹水的部分發(fā)病機制[14]，可以用于需要頻繁住院進行行LVP或者肝移植患者的過渡治療[3]。TIPS不僅能夠提高患者的腎功能，改善尿鈉排泄和血肌酐水平，而且促進蛋白質(zhì)代謝，提高營養(yǎng)水平，縮短住院時間，改善患者的生活質(zhì)量[15]。但是，TIPS也有許多并發(fā)癥[16]。據(jù)研究報道，由于肝臟血流減少，TIPS術(shù)后容易引起肝衰竭，尤其是存在肝性腦病、低鈉血癥、血清膽紅素升高、肌酐升高和凝血酶原時間延長的患者。因此，操作前要仔細篩選患者。雖然TIPS增加了右心前負荷，增加了心輸出量，改善了鈉水排，但是對于存在心臟疾病的患者，它可能增加了心臟負荷，容易引起心功能衰竭[17]。除上述兩種并發(fā)癥外，肝性腦病被認為是TIPS最常見的并發(fā)癥。據(jù)報道，TIPS后肝性腦病發(fā)生率在10%～50%之間，但是肝性腦病并不是TIPS絕對禁忌證，需要操作前仔細評估和衡量[16]。目前，有許多研究對LVP和TIPS進行效果比較，如一項回顧性試驗發(fā)現(xiàn)，TIPS可以提高頑固性腹水患者1 a生存率，但是與LVP相比更容易發(fā)生肝性腦病[17]。Kwan SW[18]研究也總結(jié)了5篇相似的文獻，其中有兩篇提示TIPS能提高患者生存率，延長等待肝移植的時間，但是剩下三篇結(jié)果卻兩組差異并不顯著。但有幾篇文獻在TIPS誘發(fā)肝性腦病的風險這一問題上結(jié)論是一致的。

3 自動低流量腹水泵

自動低流量腹水泵(Alfa泵)是將腹水從腹膜腔泵入膀胱，通過正常排尿途徑排出體外，是一種新型治療頑固性腹水的方法[19]。Alfa泵可以減少LVP的需要，改善患者的生活質(zhì)量[20]。據(jù)報道，這樣可以使LVP頻率減少至每月0.17次[21]。但是，Alfa泵并不會提高生存率，而且較容易發(fā)生并發(fā)癥。Solbach P et al[22]研究報道21例接受這種方法治療的患者有71.4%發(fā)生導管脫位、感染、泵功能障礙等并發(fā)癥。通過meta分析，Lepida A[23]認為使用Alfa泵后30%患者發(fā)生急性腎損傷，肌酐平均升高23 mol/L，27%患者出現(xiàn)細菌性腹膜炎，20%患者出現(xiàn)尿路感染。因此，Alfa泵的使用需要進一步探討。

4 無細胞腹水濃縮回輸

無細胞腹水濃縮回輸(CART)在日本是大容量腹腔穿刺術(shù)的第二手段[24]，主要適用于那些因為利尿劑耐藥或存在副作用而不能接受大劑量利尿劑的患者[25]。通過濾方法去除腹水中的細胞成分，保留白蛋白和球蛋白等蛋白成分，再通過靜脈回輸體內(nèi)[26]。通過CART可以防止體內(nèi)白蛋白的丟失，改善患者的營養(yǎng)和免疫功能狀態(tài)[27]。將CART與單次腹腔穿刺進行對比，Yamada Y[28]證實CART能使血清白蛋白、飲食攝入和尿量顯著增加。Iwasa M[24]重新評估了CART的安全性，發(fā)現(xiàn)CART能改善患者飲食攝入量，降低體質(zhì)量。

5 肝移植與干細胞移植

肝移植是治療頑固型腹水最有效的手段，可明顯提高患者的生存率。肝移植術(shù)后患者的腹水并不能立即消失，這與術(shù)后全身血管舒張有關(guān)[29]。劉黎等對頑固性腹水患者進行干細胞移植治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該治療能在3個月內(nèi)改善患者癥狀, 改善腎功能，取得較好的療效[30]。

6 藥物治療

6.1 米多君 米多君是一種口服的α1腎上腺素受體激動劑，半衰期短且起效快，不僅能改善腎功能、減輕腹水，而且能有效降低頑固性腹水患者的病死率。藥物通過作用于全身α腎上腺素受體收縮內(nèi)臟血管，升高血壓，從而增加腎灌注量和腎小球濾過率。據(jù)報道，長期使用米多君相比短期使用能顯著改善腎血流灌注。除此之外，有大量的研究比較米多君與其他藥物或方法的治療效果。最新研究探討了大量放腹水后應用米多君與白蛋白的療效比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在患者病死率的改善方面差異不顯著，但是Hamdy H進行的對照研究發(fā)現(xiàn)米多君在預防腹水復發(fā)方面不如白蛋白輸注有效，因此還需要大量數(shù)據(jù)進一步驗證。

6.2 特利加壓素 特利加壓素是一種新型改良的血管加壓素，通過作用于血管平滑肌的V1受體收縮內(nèi)臟血管，降低腎素活性，能夠有效改善腎循環(huán)，減輕肝硬化對腎臟造成的損傷，且能夠預防大量放腹水后引起的循環(huán)功能障礙。一項丹麥的隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素可以改善不伴肝腎綜合癥的肝硬化腹水患者的腎功能，升高腎小球濾過率，增加尿鈉的排泄，且不管是在普通腹水患者還是頑固性腹水患者。另外一項意大利的多中心研究顯示在不伴有肝腎綜合癥且腎功能正常的頑固性腹水患者中使用大劑量利尿劑與白蛋白加特利加壓素進行治療可改善患者預后，延長腹水復發(fā)的時間。針對伴有腎功能不全(包括肝腎綜合癥、急性腎損傷和慢性腎功能不全)的頑固性腹水患者，在使用常規(guī)利尿劑與白蛋白的基礎(chǔ)上，給予特利加壓素同樣能得到腎功能指標改善的結(jié)果，且對肝功能沒有明顯影響。因此，有研究推測特利加壓素、白蛋白聯(lián)合利尿劑治療有協(xié)同作用，白蛋白可能會加強特利加壓素的血管收縮作用，有助于糾正全身血管擴張導致的高動力循環(huán)狀態(tài)。2019年中國肝硬化診治指南推薦三聯(lián)治療頑固性腹水。另外，有隨機多中心研究特利加壓素能夠預防大量放腹水后因有效循環(huán)血容量不足引起的循環(huán)功能障礙，且療效與使用白蛋白類似。值得注意的是失代償期肝硬化患者易發(fā)生稀釋性低鈉血癥，如患者出現(xiàn)腹水，限鈉和利尿劑的治療可能進一步加重低鈉血癥，因此肝硬化腹水患者低鈉血癥發(fā)生率相對較高。而特利加壓素結(jié)合腎集合管主細胞的基底外側(cè)膜上的V2受體發(fā)揮抗利尿作用(僅為天然血管加壓素的3%)也可能導致低鈉血癥的發(fā)生，但有研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素作用于V1受體產(chǎn)生的血液動力學效應，可以提高平均動脈壓，增加有效循環(huán)血量，作用與壓力感受器相似，從而反饋抑制抗利尿激素的釋放，增加水鈉排泄。此外，加壓素還可以與腎臟內(nèi)髓部血管上的V1受體結(jié)合收縮血管，減少髓質(zhì)血流，削弱V2受體發(fā)揮的抗利尿作用。一項納入了58例頑固性腹水患者的研究使用特利加壓素和間歇性輸入白蛋白治療5天，血鈉沒有發(fā)生明顯變化(P<0.34)。另一項研究納入19例門診患者連續(xù)使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白擴容至少兩周，平均血鈉升高4.5 mmol/L(P=0.008)。

6.3 托伐普坦 托伐普坦是日本2013年用于治療肝硬化頑固性腹水的一種新型口服血管加壓素V2受體拮抗劑，通過競爭抑制血管加壓素與集合管V2受體的結(jié)合減少水的重吸收，提高血鈉離子濃度，其發(fā)揮作用不受白蛋白水平的影響。短期(30 d內(nèi))應用托伐普坦對治療肝硬化腹水或伴低鈉血癥患者安全有效，患者血鈉被糾正且生存率顯著提高。一項納入9項研究包括736例患者的meta分析結(jié)果也驗證了這一結(jié)果，托伐普坦可以有效地減輕體質(zhì)量，減少需利尿劑的劑量，而且能夠提高頑固性腹水患者的總體生存率。還有一項日本的研究，針對20例肝硬化難治性腹水患者，進行長達6個月應用托伐普坦治療，觀察發(fā)現(xiàn)有78.6%患者體質(zhì)量得到有效減輕，控制腹水的進展，并能夠降低總膽紅素水平，不影響血清白蛋白、凝血酶原活動度水平，不影響肝腎功能。另外，已有研究探索了托伐普坦與小劑量利尿劑聯(lián)合使用，結(jié)果顯示兩者有疊加的治療作用，從理論上來講疊加的利尿作用可以減少頑固性腹水患者大量放腹水的頻率，但需要大型RCT研究的驗證。對于托伐普坦的預測應答因子，Tahara et al在單因素分析中顯示與血清鈉離子≥140 mEq/l和估算的腎小球濾過率≥55 ml/min顯著相關(guān)。在聯(lián)合用藥的研究方面，Rai N et al的一項隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)米多君與托伐普坦聯(lián)用相比單獨使用一種藥物能夠更迅速地緩解腹水癥狀。但美國FDA考慮托伐普坦在臨床應用中存在肝功能損害，不建議長期應用，最長不得超過30天，對于存在嚴重肝損害的患者，不建議使用托伐普坦。另外，在使用托伐普坦過程中，應嚴密監(jiān)測患者尿量、體征和電解質(zhì)，24小時血鈉上升不超過12 mmol/L，以免加重循環(huán)負荷或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損害。

6.4 可樂定 可樂定是一種α2腎上腺素受體激動劑，通過促進腎上腺素的釋放收縮血管，提高血壓。Singh V在隨機對照試驗研究中發(fā)現(xiàn)，可樂定和米多君聯(lián)合使用的療效并不優(yōu)于兩者單獨使用。但是，由于近幾年有關(guān)可樂定治療肝硬化頑固性腹水的報道較少，因此還需要大數(shù)據(jù)進一步探討兩者的療效。

6.5 奧曲肽 奧曲肽是人工合成的生長抑素類藥物，半衰期長，不良反應少，能夠抑制血管活性物，抑制腎素的釋放，提高腎血流量，促進鈉水的排出。在不同研究中均發(fā)現(xiàn)奧曲肽輔助治療肝硬化頑固性腹水有較好的效果。

7 總結(jié)

肝硬化頑固性腹水患者生存率較低，目前主要的治療方法還是大量腹腔穿刺放液聯(lián)合輸入白蛋白和經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，國內(nèi)CART、 Alfa泵和某些藥物的使用還是相對較少，因此還需更多的臨床數(shù)據(jù)進一步研究這些方法的臨床效果。