非酒精性脂肪性肝病合并代謝并發(fā)癥患者規(guī)范治療與管理*

葉俊釗，鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，現(xiàn)有更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[1]，是我國(guó)乃至世界最主要的慢性肝臟疾病，累及超過(guò)全球26%以上的總?cè)丝赱2,3]。大數(shù)據(jù)顯示MAFLD患病率仍處于持續(xù)上升階段，并且年輕化、大眾化趨勢(shì)日益顯著[3]。MAFLD不僅導(dǎo)致肝臟炎癥、肝硬化和肝癌[2]，還與糖脂代謝紊亂互為因果，引發(fā)一系列代謝合并癥，包括高血糖、高尿酸、高血壓和高血脂等[4]，而這些合并癥是驅(qū)動(dòng)2型糖尿病、痛風(fēng)和動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生的高危因素，為患者和社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)[2]。糾正MAFLD合并的代謝異常對(duì)于疾病控制和降低遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥極其關(guān)鍵，但由于其涉及的代謝合并癥多且往往相互重疊，如何針對(duì)性選用兼顧不同合并癥情況下的最佳治療，往往需要臨床醫(yī)師綜合參照多個(gè)專(zhuān)科指南才能應(yīng)對(duì)和實(shí)施管理。近年，各個(gè)專(zhuān)科均有大量新研究進(jìn)展和新藥成果的發(fā)表，針對(duì)代謝異常的治療理念和臨床指南不斷被革新，如何運(yùn)用最新的研究成果系統(tǒng)而規(guī)范地糾正代謝紊亂，是臨床管理MAFLD實(shí)踐的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就MAFLD常見(jiàn)的代謝合并癥規(guī)范治療和管理方案進(jìn)行了梳理和介紹。

1 MAFLD合并高血脂的處理

血脂異常是MAFLD患者的常見(jiàn)合并癥，也是導(dǎo)致MAFLD最主要死亡原因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦血管意外的重要致病因素[2]。MAFLD患者高脂血癥表現(xiàn)為總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein chesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白膽固醇下降[3,4]。對(duì)于高膽固醇血癥的處理思路在于進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分層、明確降脂目標(biāo)值和確定調(diào)脂治療方案三個(gè)步驟依次進(jìn)行[5-7]。首先，通過(guò)心血管風(fēng)險(xiǎn)分層區(qū)分出極高危和高危人群[5,7]。極高危人群的定義為本身罹患動(dòng)脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)患者。我們將高危人群簡(jiǎn)單地概括為：年齡(男性≥ 45歲或女性≥ 55歲)、有早發(fā)心腦血管疾病家族史、吸煙、肥胖、高血壓、高膽固醇血癥(LDL-C或者總膽固醇升高或者高密度脂蛋白下降)、糖尿病因素超過(guò)3項(xiàng)者；第二步，明確降脂目標(biāo)值要根據(jù)極高危、高危、中低危依次設(shè)定LDL-C<1.8 mmol/L、2.6 mol/L和3.4 mmol/L。對(duì)于LDL-C較高，難以達(dá)到上述目標(biāo)，則要求其降低50%以上。在極高?；颊?，LDL-C即使達(dá)到上述目標(biāo)，仍要求其降低30%左右。調(diào)脂治療方案[5-7]的制定也是根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取以下措施分層干預(yù)，其中低危：生活方式治療，中危：最大程度的生活方式治療。當(dāng)改變生活方式3～6個(gè)月以上， LDL-C仍>4.14 mmol/L時(shí)，首選他汀類(lèi)藥物治療。對(duì)于中高危：最大程度的生活方式干預(yù)治療，同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物。對(duì)于極高危的患者，建議轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科，并進(jìn)行脂肪肝相關(guān)檢查。生活方式干預(yù)包括飲食調(diào)整和行為干預(yù)，其中膳食中總脂肪攝入降至總熱量攝入的20%～25%，飽和脂肪酸攝入減少至總攝入能量的7%～10%以下，反式脂肪酸攝入量應(yīng)降至1%以下，膽固醇攝入應(yīng)低于200 mg.d-1。對(duì)于高于飽和脂肪酸和反式脂肪酸推薦量的部分，應(yīng)以富含ω-3不飽和脂肪酸的形式攝入，同時(shí)保持較高的水果、蔬菜、纖維素的攝入量。行為干預(yù)包括戒煙。每周進(jìn)行5～7天，每天30～60分鐘中等強(qiáng)度體力活動(dòng)。藥物方案推薦起始應(yīng)用中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)，如阿托伐他汀10～20 mg和瑞舒伐他汀5～10 mg。對(duì)于中等強(qiáng)度的他汀治療者，膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受者，可考慮與依折麥布聯(lián)合治療或他汀類(lèi)聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。當(dāng)療效仍不佳時(shí)，可以三者聯(lián)合，而并不建議提高他汀的劑量?？傮w上，他汀在NAFLD患者的應(yīng)用十分安全，沒(méi)有證據(jù)顯示MAFLD患者使用后易發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷，即使MAFLD合并輕度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高但小于3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)也并非他汀治療的禁忌證，除非合并肝功能不全或失代償期肝硬化。此外，他汀類(lèi)藥物在治療過(guò)程中ALT≥3 ULN或出現(xiàn)膽紅素升高或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥，改用其他類(lèi)型的降脂藥物，如依折麥布等，密切觀察并給予護(hù)肝藥物治療。在治療期間，出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力或排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)肌酸激酶。血清肌酸激酶≥5 ULN或疑似橫紋肌溶解癥時(shí)，應(yīng)立即停止他汀類(lèi)藥物治療。對(duì)于甘油三酯(triglyceride，TG)輕度升高的患者，首選生活方式干預(yù)，具體方案同高膽固醇血癥[5-7]。若生活方式干預(yù)后，TG仍>2.3 mol/L，需使用藥物治療，降脂目標(biāo)為T(mén)G<1.5 mmol/L。對(duì)于中重度TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥患者，或血清TG>5.6 mmol/L時(shí)，推薦用貝特類(lèi)藥物降脂治療，以降低急性胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于TG和總膽固醇均升高的患者，當(dāng)血脂接近正常水平后，仍需用他汀類(lèi)和貝特類(lèi)兩種藥維持治療，可早晚分開(kāi)服用，但需盡量不要再應(yīng)用第三類(lèi)藥物，如抗真菌藥等。生活方式改變和調(diào)脂藥物治療必須長(zhǎng)期堅(jiān)持，在調(diào)脂治療開(kāi)始后，對(duì)于首次服用調(diào)脂藥物者，應(yīng)在用藥 6 周內(nèi)復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶，以后每 3～6 個(gè)月繼續(xù)復(fù)查。若血脂仍未達(dá)標(biāo)，則調(diào)整用藥，并在每次調(diào)藥后 6 周內(nèi)復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。檢測(cè)頻率改為每 3 個(gè)月一次。若血脂長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)者，臨床醫(yī)師在充分評(píng)估患者對(duì)高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素的控制情況下可考慮停藥，但是依然需要維持生活方式干預(yù)和每 6～12個(gè)月復(fù)查[7]。

2 MAFLD合并高血壓的處理

對(duì)于合并高血壓病的患者，應(yīng)采取生活干預(yù)和藥物治療并重的策略[8-10]。對(duì)于收縮壓在140～159 mmHg和(或)舒張壓在90～99 mmHg的1級(jí)高血壓，開(kāi)始生活干預(yù)。若3個(gè)月后血壓不能達(dá)標(biāo)，即在生活干預(yù)基礎(chǔ)上開(kāi)始藥物治療。對(duì)于2級(jí)以上高血壓[收縮壓為160 mmHg和(或)舒張壓為100 mmHg以上]，則應(yīng)盡早使用降壓藥物治療。一般高血壓病患者，血壓控制目標(biāo)應(yīng)在140/90 mmHg以下，而65歲及以上老年人的收縮壓應(yīng)控制在150 mmHg以下，但在伴有腎臟疾病、糖尿病、腦卒中后或病情穩(wěn)定的冠心病和高血壓患者，須將血壓降至140/90 mmHg以下。生活方式干預(yù)包括健康教育、合理選用低鈉高鉀食物、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、戒煙限鹽、控制體質(zhì)量、限制飲酒、心理平衡等?？蛇x擇的一線(xiàn)用藥主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist, ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker, CCB)和噻嗪類(lèi)利尿劑5類(lèi)。具體降壓藥物可依患者的基礎(chǔ)性疾病和靶器官損害狀況，選擇ACEI、ARB、鈣離子拮抗劑或噻嗪類(lèi)利尿劑。其中2級(jí)以上高血壓、高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg 的高?；颊?，或單藥治療未達(dá)標(biāo)的高血壓患者，推薦以ACEI或ARB為基礎(chǔ)的降壓藥物，可以聯(lián)合使用CCB、小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑(吲噠帕胺副反應(yīng)更少)，不建議應(yīng)用ACEI聯(lián)合ARB，其中β受體阻滯劑可能有增加糖脂代謝紊亂的不良反應(yīng)，需要根據(jù)臨床具體情況權(quán)衡使用。對(duì)于合并脂肪性肝硬化的高血壓病患者，則建議應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑兼顧降低動(dòng)脈血壓和門(mén)脈壓力。在劑量選擇上，一般采用常規(guī)劑量，老年人初始時(shí)通常從較小的有效治療劑量逐漸增加至足劑量。藥物劑型上推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)效降壓藥物，以達(dá)到24 小時(shí)平穩(wěn)控制血壓，更有效預(yù)防靶器官損害。鑒于目前去腎神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓的療效和安全性方面的證據(jù)仍不充足，不適宜臨床廣泛使用。開(kāi)始單藥治療1個(gè)月后，若血壓仍未達(dá)標(biāo)，可適當(dāng)增加劑量或開(kāi)始聯(lián)用其他降壓藥，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血壓1個(gè)月。對(duì)還達(dá)不到目標(biāo)血壓者，建議轉(zhuǎn)診至心血管科繼續(xù)治療。高血壓患者出現(xiàn)左室肥厚等靶器官損害、有發(fā)生ASCVD風(fēng)險(xiǎn)(左室肥厚、心肌梗塞、腦梗塞、動(dòng)脈粥樣斑塊等)、嚴(yán)重的心律失?；蛐墓δ懿蝗撸瑧?yīng)轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科。

3 MAFLD合并高血糖的處理

胰島素抵抗是MAFLD和2型糖尿病發(fā)生的共同病理生理學(xué)機(jī)制。因此，對(duì)于合并血糖升高的MAFLD患者，首先應(yīng)該完善空腹血糖、空腹血胰島素、糖化血紅蛋白和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR)檢測(cè)，后者= 空腹血糖× 空腹血胰島素/22.5[4]。評(píng)價(jià)患者是否存在胰島素抵抗。若發(fā)現(xiàn)空腹血糖≥5.6 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%的無(wú)糖尿病史者，應(yīng)行口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)。若達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科。血糖控制目標(biāo)為空腹血糖應(yīng)低于5.6mmol/L，餐后血糖應(yīng)低于7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白應(yīng)小于7%[11-13]。對(duì)于合并空腹血糖受損和(或)糖耐量異?；蛞葝u素抵抗指數(shù)大于3的脂肪性肝病患者，以生活方式干預(yù)為主，主要從控制飲食、運(yùn)動(dòng)和減輕體質(zhì)量三個(gè)方面來(lái)減少發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)格生活方式干預(yù)6個(gè)月無(wú)效后，建議使用降糖藥物，首選二甲雙胍防治糖尿病。在藥物控制3個(gè)月后，血糖控制仍未達(dá)標(biāo)者，建議內(nèi)分泌科會(huì)診或轉(zhuǎn)診。對(duì)于脂肪肝達(dá)到糖尿病診斷的患者[11-13]，降糖藥首選促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物(二甲雙胍等)、α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖等)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制劑任意一種單藥起始治療。若6個(gè)月單藥控制血糖不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用幾種藥物，仍然療效不佳者，可增加聯(lián)合腎小管鈉糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor， SGLT-2I)、胰高糖素樣肽-1受體(glucagon like peptide-1 receptor , GLP-1R)激動(dòng)劑、促胰島素分泌劑(磺脲類(lèi))或胰島素增敏劑(吡格列酮等)中的一種以三聯(lián)治療，也可以在單藥療效不佳時(shí)直接采取短期胰島素強(qiáng)化治療，獲得緩解再序貫生活方式干預(yù)。對(duì)于口服藥物無(wú)效的患者，需要轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科進(jìn)行長(zhǎng)期胰島素治療。對(duì)于合并肥胖的患者，若要兼顧減重作用，二甲雙胍平均劑量可調(diào)整至2000～2550 mg.d-1或阿卡波糖劑量選用300 mg.d-1，在充分考慮藥效和經(jīng)濟(jì)條件的情況下，建議聯(lián)合 GLP-1R或 SGLT-2I治療。對(duì)于腎功能不全、肝功能不全、合并嚴(yán)重感染、需使用碘化造影劑和過(guò)量飲酒時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用或暫停二甲雙胍治療。有心力衰竭、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>2.5 ULN或出現(xiàn)黃疸，以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者，禁用匹格列酮?；请孱?lèi)用于心臟疾病患者易引起心律失常。對(duì)于合并心臟疾病的脂肪肝患者應(yīng)避免使用。苯乙雙胍易造成乳酸酸中毒，臨床不宜作為首選。暫不推薦單用胰島素增敏劑用于未出現(xiàn)血糖異常的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝損傷和肝纖維化的治療。盡管有研究報(bào)道DPP-4抑制劑和SGLT-2I可能減輕MAFLD肝臟脂肪變和糖脂代謝異常，但是尚待國(guó)內(nèi)大樣本臨床研究支持該藥是否是MAFLD合并血糖異常的首選。值得注意的是，MAFLD合并血糖異常也常見(jiàn)于多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，血糖控制方案需要考慮這類(lèi)患者未來(lái)的妊娠狀況。此外,需注意降壓藥物對(duì)血糖控制的影響，例如大劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿藥可能導(dǎo)致血糖升高，β-受體阻滯劑可以掩蓋心率增快等低血糖反應(yīng)。

4 MAFLD合并高尿酸的處理

對(duì)于MAFLD合并痛風(fēng)和高尿酸血癥(男性尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)者，均需啟動(dòng)干預(yù)計(jì)劃。血尿酸控制目標(biāo)是<360 μmol/L，而對(duì)于痛風(fēng)發(fā)作的患者，控制目標(biāo)更為嚴(yán)格(應(yīng)<300 μmol/L)[14]。生活方式干預(yù)應(yīng)該貫穿整個(gè)疾病的管理過(guò)程，包括教育患者做到應(yīng)以低嘌呤飲食為主，限制高果糖、玉米、糖漿攝入，戒煙限酒，每日飲水量能保證尿量在1500 ml/d以上，最好>2 000 ml/d。同時(shí)，提倡堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)(具體運(yùn)動(dòng)方案如前述)。藥物干預(yù)的指征是血尿酸大于540 μmol/L或者大于480 μmol/L，且合并有痛風(fēng)、尿酸性腎石癥、肥胖和上述MAFLD代謝合并癥。推薦的降尿酸藥物，如增加尿酸排泄的藥物苯溴馬隆，在治療期間需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml)，需要注意該藥禁止用于嚴(yán)重腎功能損害 (腎小球?yàn)V過(guò)率小于20 ml/min)、患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者、孕婦、有可能懷孕婦女和哺乳期婦女。抑制尿酸合成的藥物別嘌呤醇有誘發(fā)剝脫性皮炎等超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該慎重選用。

對(duì)于合并其他代謝紊亂的高尿酸血癥患者，還需要充分考慮不同藥物間的相互作用。其中高血壓患者的降壓藥物應(yīng)首選氯沙坦和(或)鈣通道阻滯劑，不推薦噻嗪類(lèi)和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨(dú)用于降壓治療，因后者可能增加痛風(fēng)發(fā)作。非諾貝特和阿托伐他汀鈣具有一定的促進(jìn)腎臟尿酸排泄效應(yīng)，因此推薦合并高血脂時(shí)首選這兩種藥物。降尿酸藥在尿酸達(dá)標(biāo)后仍應(yīng)持續(xù)使用，定期監(jiān)測(cè)，直至改變不良生活方式和控制體質(zhì)量取得明顯效果時(shí)再考慮停藥。

目前，在代謝異常合并癥控制策略上已取得巨大進(jìn)步，基于國(guó)內(nèi)外最新指南結(jié)合MAFLD研究進(jìn)展，改善生活方式和藥物輔助控制危險(xiǎn)因素是優(yōu)化MAFLD管理的核心。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要臨床醫(yī)師和患者提高對(duì)疾病危害性的認(rèn)知，牢牢樹(shù)立這些合并癥的控制需長(zhǎng)期乃至終生堅(jiān)持的理念。同時(shí)，根據(jù)臨床上的具體情況合理選擇藥物的種類(lèi)和調(diào)整治療方案，最終達(dá)到對(duì)MAFLD代謝合并癥的規(guī)范化診治。