老年人藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究進(jìn)展

王大遒 毛智慧 王愛平

(1遼寧中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，遼寧 沈陽 110001；2中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院護(hù)理部)

藥物治療在預(yù)防疾病、控制癥狀和延緩疾病進(jìn)展中起重要作用，與此同時(shí)藥物也會(huì)對(duì)人體造成不良影響，如藥物不良反應(yīng)(ADR)和藥源性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)將ADR定義為在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能過程中，給予正常劑量的藥物時(shí)出現(xiàn)的任何有害的和與作用目的無關(guān)的反應(yīng)〔1〕。老年人由于慢性病共病和多重用藥的存在，認(rèn)知功能下降，再加上老年人隨著增齡而發(fā)生的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)改變及藥物-藥物之間的相互作用，更易發(fā)生ADR〔2～4〕，而ADR可增加藥物相關(guān)住院率〔5，6〕、延長住院時(shí)間〔7〕和增加治療費(fèi)用〔8～10〕，同時(shí)也會(huì)增加老年綜合征的風(fēng)險(xiǎn)〔11〕，降低生活質(zhì)量〔12〕，甚至導(dǎo)致死亡率的增加〔2，13〕。在所有ADR報(bào)告中，有關(guān)老年人的ADR報(bào)告呈持續(xù)增長的趨勢〔14〕，老年人的ADR已成為廣泛關(guān)注且亟待解決的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響老年人的用藥安全?，F(xiàn)將老年人發(fā)生ADR的相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年人ADR的發(fā)生率

Alhawassi等〔15〕的系統(tǒng)綜述顯示，老年人ADR發(fā)生率為5.8%～46.3%，不良反應(yīng)平均發(fā)生率為11%。Angamo等〔16〕對(duì)發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家老年人ADR進(jìn)行了綜述，結(jié)果顯示發(fā)達(dá)國家老年人不良反應(yīng)相關(guān)入院率為6.3%，發(fā)展中國家則為5.5%。Parameswaran等〔17〕在澳大利亞南部兩家醫(yī)院進(jìn)行前瞻性的現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年人的ADR相關(guān)入院率為18.9%。de Figueiredo等〔18〕發(fā)現(xiàn)，巴西的老年人住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%。Lai等〔19〕對(duì)中國大陸地區(qū)80歲以上的老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)40.3%的老年人經(jīng)歷過ADR。Nair等〔20〕的另一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)因不良反應(yīng)入院的老年人進(jìn)行了出院后12個(gè)月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)13.4%的老年人因不良反應(yīng)而再次入院。發(fā)生不良反應(yīng)的老年人中，15.4%存在復(fù)發(fā)性ADR〔13〕。

2 老年人常見的ADR

Pedros等〔21〕的對(duì)老年人因不良反應(yīng)緊急入院這一現(xiàn)象進(jìn)行了橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑引起的急性腎衰竭、抗凝劑引起的出血及抗血小板聚集藥物和(或)非甾體類抗炎藥引起的上消化道出血是最常見的不良反應(yīng)。Shade等〔22〕以病人報(bào)告的方式對(duì)美國農(nóng)村地區(qū)的社區(qū)老年人的ADR發(fā)生情況進(jìn)行了調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈、嗜睡)、口腔干燥、胃腸道反應(yīng)、嘶啞(喉嚨)、性欲減退、便秘或腹瀉、皮膚瘀斑、關(guān)節(jié)及肌肉痛等為常見不良反應(yīng)。齊曉漣等〔23〕對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院所有60歲以上老年人的院內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行了回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)皮膚及其附件損害(皮疹、皮膚潰爛滲出、充血性紅斑、蕁麻疹等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(寒戰(zhàn)、高熱、頭暈、躁動(dòng)、失眠等)、呼吸系統(tǒng)癥狀(胸悶、喘、咳嗽、氣短、痰中帶血等)、靜脈炎(輸液部位紅腫、靜脈炎)、心血管系統(tǒng)癥狀(心力衰竭、心率增加、血壓升高、突發(fā)房顫等)為前5種最常見不良反應(yīng)類型。該研究還發(fā)現(xiàn)，中藥引起的不良反應(yīng)常見表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹、浮腫、心血管癥狀和肝損害。王瓊〔24〕的研究結(jié)果顯示，老年人前5位常見不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)依次是代謝和營養(yǎng)障礙(低血糖、低血鉀)、 胃腸系統(tǒng)損害(惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血)、心血管系統(tǒng)損害(低血壓、高血壓、心力衰竭、心律失常、心悸、心肌缺血等)、二重感染、全身性損害(寒戰(zhàn)、高熱、水腫、過敏樣反應(yīng)等)。老年人常見ADR匯總見表1。

表1 老年人常見ADR

3 易引起老年人ADR的常見藥物

由于老年人同時(shí)患有多種疾病，使得老年人同時(shí)服用多種藥物，馬向芹〔25〕對(duì)我國老年慢性病病人的用藥情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國老年慢性病病人人均患病3.49種，人均用藥(2.78±2.03)種，84.4%的老年人至少使用1種保健品，人均用保健品(2.52±1.70)種，39.3%的病人中西藥合用。Pedros等〔21〕的研究結(jié)果顯示腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、抗凝劑、抗血小板藥聚集藥和非甾體類抗炎藥最易引起老年人ADR。Chan等〔7〕的研究發(fā)現(xiàn)，最易引起老年人發(fā)生ADR的藥物為心血管系統(tǒng)藥物，其次為抗凝劑、抗血小板聚集藥和化療藥。齊曉漣等〔23〕的研究結(jié)果顯示，易引起ADR的藥物類型為抗生素、心腦血管用藥、中藥、生物制劑、解熱鎮(zhèn)痛藥等。Parameswaran等〔17〕的研究顯示，心血管系統(tǒng)藥物中利尿劑、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、β受體阻滯劑最易引起ADR，抗抑郁藥和阿片類藥物也易引起老年人發(fā)生ADR。其他易引起ADR的藥物還包括強(qiáng)心苷(地高辛〔26〕)、降糖藥〔24〕、小劑量阿司匹林〔26〕。

4 老年人發(fā)生ADR危險(xiǎn)因素和(或)預(yù)測因素

近年來，通過識(shí)別發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而采取個(gè)體化干預(yù)措施的方式已成為ADR預(yù)防的關(guān)鍵。目前可檢索到的文獻(xiàn)中，關(guān)于老年人發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素可歸類為病人相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素、藥物相關(guān)因素及其他因素。

4.1病人相關(guān)因素 年齡〔16，27，28〕、女性〔16，27，29～31〕是導(dǎo)致老年人發(fā)生ADR的顯著危險(xiǎn)因素。此外，居住地為農(nóng)村地區(qū)及低收入同樣也是發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素〔13〕。

4.2疾病相關(guān)因素 現(xiàn)有的文獻(xiàn)結(jié)果表明，55%～98%的老年人同時(shí)患有兩種以上的慢性病〔32〕，且共病負(fù)擔(dān)〔29〕(≥4種疾病〔33〕)是老年人發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素，其他疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素有心力衰竭〔18〕、既往患過腎病〔33〕、腎功能不全〔34〕、既往患過肝病〔33〕、營養(yǎng)不良〔33〕〔體重指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2〕、癡呆〔34，35〕等。

4.3藥物相關(guān)因素 由于老年人存在慢性病共病的現(xiàn)象，而且多服用藥物來控制癥狀和延緩疾病的進(jìn)程，所以合并用藥的現(xiàn)象使得老年人更容易發(fā)生ADR〔3，28～30，36，37〕，如服藥種類(≥6種〔33〕)和所服用的藥物數(shù)量多〔38〕的老年人。Angamo等〔33〕的前瞻性橫斷面研究結(jié)果提示，既往發(fā)生過ADR也是老年人發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素。某些藥物的使用，如降壓藥的聯(lián)合用藥〔34〕、利尿劑〔6，33〕、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物〔血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)〔39〕、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)〔2，21〕〕、鈣通道拮抗劑〔40〕、苯二氮類藥物〔3〕、抗凝劑〔6，37〕、中樞神經(jīng)興奮劑〔6〕、抗生素〔37〕、鎮(zhèn)靜劑〔41〕、非甾體類抗炎藥〔40〕(阿司匹林〔39〕)、服用中草藥〔42，43〕、潛在不適當(dāng)用藥(PIMs〔41〕，抗膽堿能藥物〔34〕)、藥物之間的相互作用〔4，6〕也與老年人發(fā)生ADR有關(guān)。Guo等〔14〕的研究結(jié)果表明，2010年和2011年所有上報(bào)的ADR中，50.9%和40.6%的不良反應(yīng)與中藥(中藥注射劑)相關(guān)。此外，3個(gè)月內(nèi)有藥物變化〔34〕(如劑量改變、中斷治療等)、自行服藥〔37，44，45〕、服藥依從性差〔46〕等行為也是導(dǎo)致老年人發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素。

4.4其他因素 住院時(shí)間超過12 d〔18〕、既往發(fā)生過跌倒〔30〕、日?；顒?dòng)能力受限〔30，47〕、3個(gè)月內(nèi)住過院〔42〕、吸煙〔48〕、飲酒〔40〕等也與ADR的發(fā)生有關(guān)。

5 老年人ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

近年來，基于預(yù)測老年人ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而識(shí)別出ADR高風(fēng)險(xiǎn)人群已成為預(yù)防ADR的策略之一，即通過對(duì)老年人發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)按照概率大小進(jìn)行分層，協(xié)助臨床醫(yī)護(hù)人員快速準(zhǔn)確地識(shí)別出ADR潛在的人群，進(jìn)而進(jìn)行密切監(jiān)測，提供有針對(duì)性的個(gè)體化治療，為老年人的臨床用藥決策提供依據(jù)。然而，預(yù)測老年人ADR在臨床工作中仍存在很多困難。一方面，老年人ADR癥狀不典型，且難以鑒別該癥狀是疾病引起的還是藥物引起的，這就很容易導(dǎo)致應(yīng)用不必要的藥物治療這個(gè)癥狀(處方瀑布)，藥物與藥物之間的相互作用進(jìn)而增加發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)〔49〕；另一方面，由于溝通和不良反應(yīng)報(bào)告等方面的困難，使得癡呆和認(rèn)知障礙的老年人的ADR監(jiān)測成為亟待解決的問題〔50〕；此外，由于老年人經(jīng)常被排除在臨床試驗(yàn)之外，使得對(duì)老年人群中藥物風(fēng)險(xiǎn)的理解受到限制，進(jìn)而可能導(dǎo)致臨床指南的不恰當(dāng)應(yīng)用〔51〕。因此，鑒別出老年人發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素及預(yù)測出發(fā)生ADR高危人群，對(duì)獲得更好的治療結(jié)果是至關(guān)重要的。Stevenson等〔51〕對(duì)2012年11月之前可檢索到的老年人ADR預(yù)測模型進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，所納入的4個(gè)模型的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.623～0.730，模型預(yù)測能力一般。

在所有可檢索到的老年人ADR預(yù)測模型中，最受關(guān)注的就是針對(duì)65歲以上住院老年人的GerontoNet不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分〔52〕，該模型將7個(gè)預(yù)測因子按OR值進(jìn)行賦分，總分為10分。將該模型用于歐洲4所醫(yī)院共483例老年人進(jìn)行驗(yàn)證，得到的AUC為0.7。但是O′Connor等〔53〕、Petrovic等〔54〕、O′Mahony等〔55〕及Lavan等〔56〕對(duì)GerontoNet不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行了外部驗(yàn)證，所得到的AUC分別為0.62、0.64、0.60和0.57。且大部分老年人ADR預(yù)測模型所納入的預(yù)測因子也主要集中在老年病人的一般資料、服藥情況及疾病情況，較少考慮到老年人群由于不恰當(dāng)?shù)乃幬锔淖兌l(fā)的ADR〔46〕。Parameswaran等〔34〕建立并驗(yàn)證了社區(qū)老年病人因ADR入院的預(yù)測模型，首次將3個(gè)月內(nèi)藥物改變(2分)作為預(yù)測因子納入模型，經(jīng)建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列所得的AUC分別為0.70和0.67。目前可檢索到的老年人ADR相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型見表2。

表2 老年人ADR相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

續(xù)表2 老年人ADR相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

現(xiàn)有的老年人ADR相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型因其都存在一定的缺陷，所以尚未被廣泛接受，且均為在臨床的實(shí)際工作中得到應(yīng)用。預(yù)測模型在驗(yàn)證階段預(yù)測的準(zhǔn)確性往往比建模階段的低，主要原因?yàn)榻７椒ù嬖诓蛔慵敖ｊ?duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列的人群存在差異〔60〕，在實(shí)際應(yīng)用的場景中，病人的年齡、性別、患病率和疾病的嚴(yán)重程度等往往與建模隊(duì)列不同〔61〕。此外，模型建立時(shí)應(yīng)該包括可用來預(yù)測該結(jié)局的所有變量，同時(shí)要求這些變量能夠被清晰界定及穩(wěn)定測量，即短時(shí)間內(nèi)多次測量結(jié)果間不會(huì)有很大的變化〔61〕。然而，老年人的用藥風(fēng)險(xiǎn)是復(fù)雜的，且是多維度的，包括臨床相關(guān)變量、社會(huì)方面的危險(xiǎn)因素、高風(fēng)險(xiǎn)藥物等等，如果模型能夠?qū)⑴R床的、社會(huì)的和藥物相關(guān)的變量之間復(fù)雜的相互作用描繪出來，將老年個(gè)體未來發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，那么這個(gè)模型可用于臨床醫(yī)生和患者針對(duì)老年人合理用藥的決策支持工具〔51〕。

綜上，ADR對(duì)于老年人而言是個(gè)常見的臨床問題，與發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)，且由于大部分的老年人ADR是可預(yù)防的〔16，49〕和可預(yù)測的〔13，18〕，因此，深入探究老年人發(fā)生ADR的預(yù)測因子及其之間的相互作用，開發(fā)出易于使用及有效且高效的老年人發(fā)生ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，識(shí)別出老年人中發(fā)生ADR的高危人群及提高老年人ADR監(jiān)測及預(yù)防意識(shí)是十分必要的，不僅可以減少ADR的發(fā)生，提升老年人的用藥安全，還可以提高老年人的生活質(zhì)量，進(jìn)一步優(yōu)化醫(yī)療資源。