二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2型糖尿病臨床療效的meta分析

席曉宇 郭鑫 劉琰 黃蓉 李珊珊 陳磊

(中國藥科大學(xué) 國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心，江蘇 南京 211198)

糖尿病是基于高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，臨床主要分為胰島素依賴性糖尿病(IDDM，1型)及非IDDM(NIDDM，2型)兩種，以2型為主，占到患者總數(shù)90%以上〔1〕。近年來，隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，據(jù)WHO數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計，全球已有糖尿病患者1.85億左右，到2025年全世界糖尿病患者數(shù)將達(dá)到3.33億〔2〕。臨床上主要應(yīng)用降糖藥治療2型糖尿病，當(dāng)前降糖類胰島素類型較多，如磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等。二甲雙胍和阿卡波糖分別屬于雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑的代表性藥物，但單一應(yīng)用該藥易發(fā)生不良反應(yīng)，影響到療效。美國糖尿病學(xué)會(ADA)和美國醫(yī)師協(xié)會分別在糖尿病口服藥指南中指出，絕大多數(shù)經(jīng)生活方式調(diào)整后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者可在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用一種降糖藥。本研究采用Meta 分析方法，對比二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖與二甲雙胍單藥治療的效果。

1 材料與方法

1.1檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、CNKI、Informa Scrip、Science Diret、百度學(xué)術(shù)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫自建庫起至2018年12月的所有相關(guān)RCT實驗，中文檢索詞包括“二甲雙胍”、“阿卡波糖”、“2型糖尿病”、“拜糖平”，英文檢索詞包括“#1 Metformin”、“#2 Acarbose”、“#3 #1 combine with #2”、“#4 Type 2 diabetes”。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：研究均為隨機(jī)對照試驗(RCT)；所研究的文獻(xiàn)為中文或英文全文文獻(xiàn)。(2)研究對象：符合ADA或世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。(3)干預(yù)措施：試驗組使用二甲雙胍和阿卡波糖(拜糖平)聯(lián)合治療，對照使用二甲雙胍單藥治療。治療時長均不少于12 w。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率。根據(jù)《指南》進(jìn)行療效評價：①治療后，空腹血糖水平在6.39 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在7.8 mmol/L及以下，則判定為顯效。②治療后，空腹血糖在7.8 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在11.1 mmol/L及以下，則判定為有效。③治療后，空腹血糖與餐后2 h血糖水平均不滿足上述條件，則判定為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)為總不良反應(yīng)發(fā)生率，包含低血糖、頭暈、腹瀉、腹痛、惡心等多種不良反應(yīng)。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非2型糖尿病患者。(2)動物實驗。(3)對照組除二甲雙胍外還應(yīng)用其他降糖藥物。(4)伴有可能影響實驗的并發(fā)癥患者。(5)未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。(6)數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。(7)隨訪時間不足12 w。

1.4數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 采用事先設(shè)計的表格由兩名人員獨立提取資料，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、方法學(xué)、研究對象、干預(yù)措施及時長、結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果。采用修訂Jadad評價量表對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，包括四個方面，分別是：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)隨機(jī)化隱藏；(3)盲法；(4)撤出與退出。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析.采用I2檢驗分析不同研究間的異質(zhì)性，以P≥0.1，I2<50%表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型; 否則各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，通過亞組分析及敏感性分析等處理減小異質(zhì)性后，再采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選 CNKI檢索出文獻(xiàn)317篇，萬方數(shù)據(jù)庫檢索出文獻(xiàn)332篇，維普數(shù)據(jù)庫檢索出文獻(xiàn)150篇，PubMed檢索出文獻(xiàn)44篇，百度學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫檢索出文獻(xiàn)106篇，Cochrane圖書館檢索出文獻(xiàn)2篇，Informa Scrip檢索出0篇、Science Diret檢索出98篇；剔除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀問題及摘要，余下99篇；通讀全文后，根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)26篇，均為中文文獻(xiàn)。

對納入文獻(xiàn)〔4～29〕的方法學(xué)質(zhì)量評價。有14篇〔4，6，10，11，13～19，22，28，29〕未描述隨機(jī)分配方法，2篇〔7，8〕說明隨機(jī)化隱藏方法，研究均未使用盲法，中途無人員撤出與退出。總分2～4分。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)基本特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1總有效率及其亞組分析 根據(jù)納入文獻(xiàn)〔4～29〕中總有效治療人數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性差異(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組的總有效率高于對照組〔RR=1.21，95%CI(1.18～1.25)，P<0.000 01，見圖1〕。

圖1 二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖與單用二甲雙胍治療2型糖尿病總有效率的Meta分析

由圖2、圖3、圖4可知，各亞組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2均為零，P值分別為0.49，0.93，0.49。各亞組分析結(jié)果表明，試驗組總有效率顯著高于對照組〔RR=1.27，95%CI(1.20～1.33)，P<0.000 01，見圖2；RR=1.20，95%CI(1.15～1.26)，P<0.000 01，見圖3；RR=1.14，95%CI(1.08～1.22)，P<0.000 1，見圖4〕。

圖2 年齡45～55歲組的總有效率分析

圖3 年齡56～65歲組的總有效率分析

圖4 年齡>65歲組的總有效率分析

按照文獻(xiàn)質(zhì)量評分進(jìn)行亞組分析，將其分為<3分和≥3分兩個亞組。由圖5，圖6可知，各亞組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2均小于50%，P=0.36，0.86。各亞組中試驗組的總有效率顯著高于對照組〔RR=1.21，95%CI(1.16～1.25)，P<0.000 01；RR=1.23，95%CI(1.16～1.30)，P<0.000 01〕。

圖5 文獻(xiàn)質(zhì)量評分<3分的亞組總有效率分析

圖6 文獻(xiàn)質(zhì)量評分≥3分的亞組總有效率分析

2.2.2總不良反應(yīng) 13篇文獻(xiàn)〔4，5，8～10，12，14，15，17，22，26～28〕提供了不良反應(yīng)發(fā)生狀況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=17%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果為，試驗組總不良反應(yīng)發(fā)生率小于對照組〔RR=0.53，95%CI(0.37～0.76)，P=0.000 6〕，見圖7。敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。

年齡亞組分析，結(jié)果如下。因年齡65歲以上亞組只有一組數(shù)據(jù)〔8〕，將其歸入55～65歲年齡亞組一并分析。由圖8可知年齡45～55歲亞組無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，P=0.41，I2=1%，試驗組的總不良反應(yīng)發(fā)生率小于對照組〔RR=0.46，95%CI(0.26～0.81)，P=0.008〕。年齡55歲以上亞組I2=58%存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，見圖9。排除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)〔12〕后用隨機(jī)效應(yīng)模型再進(jìn)行Meta分析，得到圖10所示結(jié)果：P=0.19，I2=39%，試驗組總不良反應(yīng)小于對照組〔RD=-0.01，95%CI(-0.08～0.05)，P=0.66〕。

圖8 年齡45～55歲亞組的總不良反應(yīng)發(fā)生率分析

圖9 年齡>55歲組的總不良反應(yīng)發(fā)生率分析

圖10 年齡55以上亞組減小異質(zhì)性的總不良反應(yīng)發(fā)生率分析

按照文獻(xiàn)質(zhì)量評分進(jìn)行亞組分析，將其分為<3分和≥3分兩個亞組。各亞組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2均小于50%，P值分別為0.50，0.23。各亞組中試驗組的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組〔RR=0.42，95%CI(0.25～0.71)，P=0.001；RR=0.66，95%CI(0.41～1.08)，P=0.10〕，見圖11，12。

圖11 文獻(xiàn)質(zhì)量評分小于3分的亞組總不良反應(yīng)發(fā)生率分析

圖12 文獻(xiàn)質(zhì)量評分不小于3分的亞組總不良反應(yīng)發(fā)生率分析

3 討 論

本研究結(jié)果表明二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖可減少不良反應(yīng)發(fā)生率。二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2 型糖尿病與單用二甲雙胍比較，有助于更好地控制血糖，且不會導(dǎo)致更大的風(fēng)險。

二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病常用的胰島素藥物，其藥效機(jī)制可能是通過促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。但該藥在應(yīng)用后，易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、低血糖等反應(yīng)，嚴(yán)重者還會乳酸性血酸癥、酮血癥等不良反應(yīng)。阿卡波糖是新型口服降糖藥，屬于生物合成糖，其降糖機(jī)制是與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶，從而減慢碳水化合物在小腸上皮刷狀緣水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度，延緩葡萄糖的吸收〔30〕。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。

二甲雙胍長期應(yīng)用療效漸弱，在一線降糖藥無法達(dá)到良好血糖控制的情況下，聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物是目前改善血糖控制的主要措施〔3〕。但因本研究檢索文獻(xiàn)時可能存在一定的發(fā)表偏倚，單項研究中藥物不良反應(yīng)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)且項目繁多，難以統(tǒng)一，僅能根據(jù)不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)進(jìn)行安全性分析，對結(jié)果造成較大誤差。因此，仍需更多的RCTs數(shù)據(jù)對二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2 型糖尿病的長期療效和安全性進(jìn)一步論證。