左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合戈舍瑞林治療子宮內(nèi)膜不典型增生的臨床效果觀察

姜 麗，吳少君，袁冬蘭，徐 云

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 泰州 225300)

子宮內(nèi)膜不典型增生(AEH)是子宮內(nèi)膜癌(EC)癌前病變，多發(fā)于青春期或絕經(jīng)期女性，若無法獲得及時有效治療，AEH常易發(fā)展成為EC，影響患者預(yù)后[1]。資料顯示，AEH的發(fā)生與卵巢功能失常引發(fā)的孕激素水平降低，雌激素過度分泌關(guān)系密切[2]。子宮切除是臨床治療AEH的重要方法，該方法盡管療效確切，但無法應(yīng)用于有生育需求的患者[3]。戈舍瑞林可經(jīng)抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制分泌雌激素，改善AEH患者癥狀，已廣泛應(yīng)用于臨床，但單藥應(yīng)用效果不佳，且停藥后常易復(fù)發(fā)[4]。研究證明，孕激素可拮抗雌激素效應(yīng)，有助于AEH患者康復(fù)[5]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)可抑制子宮內(nèi)膜的過度生長，促進AEH患者轉(zhuǎn)歸。我院于2015年1月至2019年12月將LNG-IUS聯(lián)合戈舍瑞林應(yīng)用于AEH的臨床治療，以評價其療效，并探究對血清炎性因子、妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月至2019年12月我院收治的AEH患者140例，納入標準：子宮不規(guī)則出血就診，經(jīng)清宮術(shù)病理確診為AEH；子宮肌層無浸潤；保留生育能力需求；知情同意。排除標準：3個月內(nèi)應(yīng)用激素治療者；子宮其他疾病者；對本研藥物過敏者；未婚、男性因素不孕者；合并中度或重度肝腎功能不全、未控制的重癥感染、精神障礙、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等；妊娠及哺乳期；依從性差患者。年齡24～38歲[(32.36±3.48)歲]；嚴重程度：輕度34例(24.29%)，中度82例(58.57%)，重度24例(17.14%)；陰道流血時間1.9～6.5月[(4.86±0.51)月]；月經(jīng)周期縮短39例(27.86%)，月經(jīng)量多、周期延長70例(50.00%)，月經(jīng)紊亂31例(22.14%)。按照隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組各70例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法對照組給予戈舍瑞林治療。月經(jīng)周期第2 d給予戈舍瑞林(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100126)臍下皮下注射，3.6 mg/次，4周為一個周期，共3個周期。試驗組給予LNG-IUS+戈舍瑞林治療。LNG-IUS(生產(chǎn)廠家：拜耳公司，國藥準字J20090144)：于月經(jīng)期第3～5 d后宮腔內(nèi)放置，放置完成后以彩色超聲檢查其位置正確。戈舍瑞林同對照組。共12周。

1.3 觀察指標觀察兩組治療前后月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度。血清促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)及雌二醇(E2)等雌激素水平；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子水平；血清人附睪蛋白4(HE4)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等腫瘤相關(guān)因子水平。觀察妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)。月經(jīng)量按照PBAC法[6]評價，得分越高提示月經(jīng)量越多；子宮內(nèi)膜厚度以陰道超聲檢測；電化學(xué)發(fā)光法檢測雌激素；放免法檢測LH、FSH；ELISA法檢測炎性因子；雙抗體夾心法檢測腫瘤相關(guān)因子。檢測嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)比較行配對t檢驗、組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PBAC得分、子宮內(nèi)膜厚度比較治療前，兩組PBAC得分、子宮內(nèi)膜厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PBAC得分、子宮內(nèi)膜厚度均較治療前減小，且試驗組小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PBAC得分、子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 兩組患者雌激素水平比較治療前，兩組血清LH、FSH、E2水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清LH、FSH、E2水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者雌激素水平比較

2.3 兩組患者炎性因子比較治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者炎性因子比較

2.4 兩組患者腫瘤相關(guān)因子比較治療前兩組血清HE4、VEGF水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清HE4、VEGF水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組肺功能指標比較

2.5 兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)比較試驗組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對照組(χ2=4.7951，P<0.05)。見表6。兩組治療期間均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

表6 兩組妊娠結(jié)局比較 [n(%)]

3 討論

AEH為雌激素過度分泌，長期影響子宮內(nèi)膜，致使腺體細胞發(fā)生異型性改變或增生過度，且機體孕激素水平降低，調(diào)控子宮內(nèi)膜細胞增殖周期能力降低，子宮內(nèi)膜腺體異常改變，故臨床多給予孕激素，以調(diào)節(jié)雌激素負載效應(yīng)，達到治療的目的[7]。

本研究治療后，試驗組PBAC得分、子宮內(nèi)膜厚度、炎性因子及雌激素水平、不良妊娠發(fā)生率均小于對照組，說明與戈舍瑞林單藥治療AEH相比較，LNG-IUS、戈舍瑞林聯(lián)合治療AEH可有效調(diào)節(jié)卵巢分泌功能，降低雌激素水平，糾正子宮內(nèi)膜腺體過度增生，抑制子宮內(nèi)膜異常改變，其原因主要為：戈舍瑞林為LH釋放激素類似物，可抑制分泌促性腺激素，糾正機體性激素水平失衡，抑制AEH[8]。戈舍瑞林可經(jīng)降低子宮內(nèi)膜中VEGF水平，影響子宮內(nèi)膜血管、淋巴管生成，抑制子宮內(nèi)膜過度增生[9]。LNG-IUS可將左炔諾孕酮直接釋放于宮腔內(nèi)，穩(wěn)定作用于子宮內(nèi)膜，發(fā)揮長期治療作用[10]。左炔諾孕酮為高效孕激素，可經(jīng)作用于垂體抑制促性腺激素分泌，調(diào)節(jié)卵巢功能，抑制雌激素過度分泌及炎性因子生成，進而促進子宮內(nèi)膜萎縮、脫落[11]。左炔諾孕酮可抑制子宮內(nèi)膜新生血管生成，減少子宮內(nèi)膜及腺體血供，促進AEH細胞及腺體細胞凋亡，阻斷AEH進程[12]。左炔諾孕酮可經(jīng)抑制雌激素受體生成，降低雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激作用，抑制子宮內(nèi)膜增殖[13]。LNG-IUS在宮內(nèi)放置時間長，聯(lián)合戈舍瑞林，可有效彌補其應(yīng)用周期長的不足[14]。

因AEH為EC癌前病變，觀察患者腫瘤相關(guān)因子變化更有助于評價療效[15]。HE4為分泌性糖蛋白，可激活子宮內(nèi)膜細胞分化誘導(dǎo)因子，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞骨架形成，提高子宮內(nèi)膜細胞對內(nèi)皮的黏附能力，促進其子宮內(nèi)膜細胞過度增殖，并最終導(dǎo)致AEH并推動其進展為EC[16]。血清HE4水平與AEH嚴重程度、宮頸間質(zhì)受累程度關(guān)系密切[17]。作為血管內(nèi)皮生長因子，VEGF可提高血管通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞遷移及增殖，促進血管生成[18]。VEGF高表達于子宮內(nèi)膜可促進子宮內(nèi)膜血管形成，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞增生，在AEH及EC發(fā)生、進展中發(fā)揮重要作用[19]。本研究結(jié)果顯示，試驗組血清HE4、VEGF水平均低于對照組，說明LNG-IUS、戈舍瑞林聯(lián)合可抑制分泌HE4、VEGF，解除誘發(fā)AEH并促進其進展的微觀因素，抑制子宮內(nèi)膜血管生成及子宮內(nèi)膜細胞過度增殖，達到治療AEH的目的。此外，本研究治療期間兩組均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，說明LNG-IUS、戈舍瑞林均具有較高的安全性，不會顯著增加患者治療期間的不適，有助于提高其治療依從性。

綜上，LNG-IUS聯(lián)合戈舍瑞林治療AEH可有效調(diào)節(jié)雌激素過度分泌，降低血清炎性因子及腫瘤相關(guān)因子水平，改善妊娠結(jié)局，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。