新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷機制及磷酸肌酸鈉治療的可行性

蔣 敏，熊 堉，邊 原，2△，陳 岷，2，童榮生，2，龍恩武，2，吳行偉，2

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 600054；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部，個體化藥物治療四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)是新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的致病因子，是不同于2003年嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS)和2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS)的一種新型β冠狀病毒[1]。隨著疫情的蔓延，已在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了大流行[2]，對全球人民的生命安全構(gòu)成了嚴重的威脅。通過總結(jié)COVID-19患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，有一定比例的患者出現(xiàn)了心肌損傷的并發(fā)癥[4～8]，對患者的疾病進展和預后極為不利。

有臨床證據(jù)表明，積極應用改善心肌能量代謝的藥物對抗心肌損傷，可較大程度改善心臟功能。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]，磷酸肌酸鈉可作為改善心肌能量代謝的治療藥物之一，為COVID-19患者提供心肌保護。本文綜述COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的機制和磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)保護心臟機制，探索CP用于COVID-19相關(guān)心肌損傷的可行性。

1 COVID-19相關(guān)心肌損傷

1.1 COVID-19心肌損傷患者基本特征COVID-19的臨床表現(xiàn)多以呼吸道癥狀為主，但在國家衛(wèi)健委公布的確診及死亡病例中，也出現(xiàn)了首發(fā)癥狀表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)損害的COVID-19患者[4]。研究顯示，出現(xiàn)心肌損傷并發(fā)癥的患者比例在15%～44%[5]。Wang等[6]研究138例COVID-19患者臨床特征發(fā)現(xiàn)，10名患者出現(xiàn)了高敏心肌肌鈣蛋白I(hs-cTNI)水平上升(>28 pg/ml)；肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，表明這些患者出現(xiàn)了心肌損傷，其中有8例需要入住ICU，病情較未發(fā)生心肌損傷患者嚴重。Shi等[7]對416例確診的COVID-19住院患者研究發(fā)現(xiàn)，其中82例(19.7%)患者顯示心肌肌鈣蛋白I(TnI)水平升高；與未發(fā)生心肌損傷的患者相比，發(fā)生心肌損傷患者的院內(nèi)死亡率(51.2%)明顯高于未發(fā)生心肌損傷者(4.5%)，并且在發(fā)生心肌損傷的患者中，TnI升高程度越高，死亡率越高。類似的結(jié)果在Guo等的研究中也被證實[8]，Guo等[8]報道了187例經(jīng)實驗室確認的COVID-19住院患者，其中有52例(27.8%)心肌肌鈣蛋白T(TnT)水平升高，導致心肌損傷；TnT水平升高者的院內(nèi)死亡率為59.6%，而TnT水平正常者的住院死亡率為8.9%。由此可知，COVID-19患者在感染SARS-CoV-2的同時，可出現(xiàn)心肌損傷，且一旦合并心肌損傷，患者預后多不良，死亡率較高。

1.2 COVID-19患者心肌損傷可能的機制

1.2.1病毒對心肌的直接影響 腎素-血管緊張素系統(tǒng)廣泛存在于心血管系統(tǒng)中，維持人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定和心血管系統(tǒng)正常功能活動。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，可將部分血管緊張素II轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)或者Ang(1-7)，維持系統(tǒng)的平衡。其中Ang(1-7)具有可調(diào)節(jié)機體血壓波動、抗動脈粥樣硬化斑塊形成和保護心臟功能等重要作用[9]。ACE2的表達具有高度的組織特異性，主要表達于肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞，廣泛存在于動靜脈血管和平滑肌中，同時也在心臟、胃腸道和腎臟表達[1，10，11]。冠狀病毒感染累及呼吸道以外系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)的現(xiàn)象早有先例。一項SARS-CoV感染的細胞試驗發(fā)現(xiàn)，ACE2是SARS-CoV的功能受體[12]。Oudit等[13]對SARS感染者的尸檢發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可以出現(xiàn)ACE2表達明顯降低的心肌損傷。Xu[14]的研究證明SARS-CoV-2同SARS-CoV一樣對ACE2受體有高親和力，ACE2受體為病毒進入宿主的主要位點。ACE2受體下調(diào)將阻礙Ang(1-7)的血管保護作用，也導致炎癥因子的釋放增加，損害心肌正常生理功能。

1.2.2COVID-19伴隨情況對心臟的影響 SARS-CoV-2感染可能導致氣體交換障礙，最終造成低氧血癥，而低氧狀態(tài)不僅會使心肌細胞凋亡損傷，還會誘導炎癥反應，諸如炎癥細胞浸潤和細胞因子的釋放，導致組織進一步缺血缺氧[1]。在感染COVID-19患者的臨床特征研究中，均發(fā)現(xiàn)患者有炎性細胞因子升高，且需入住ICU的患者TNFα水平更高。這表明細胞因子風暴與疾病嚴重程度相關(guān)[4]。Guo研究了187例患者發(fā)現(xiàn)，血漿cTNT水平與血漿高敏C反應蛋白呈顯著線性相關(guān)，表明心肌損傷可能與疾病進程中的炎癥發(fā)病機制密切相關(guān)[8]。此外，當感染SARS-CoV-2時，人體經(jīng)過應激過程，會產(chǎn)生明顯的恐慌、焦慮情緒。人體處于焦慮、驚恐狀態(tài)時，大量的兒茶酚胺從心臟、大腦釋放入血，導致血壓升高、心肌收縮力增加和心率加快，最終引起心臟損傷。多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素都是兒茶酚胺類物質(zhì)，它們都可以通過α和β腎上腺素能受體對心臟產(chǎn)生多種刺激作用，影響心臟功能[15]。

1.2.3COVID-19合用治療藥物的影響 自COVID-19疫情暴發(fā)以來，通過不斷地積累診療經(jīng)驗，我國先后共發(fā)布了七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[16]。方案里推薦的很多藥物本身或者與其他治療藥物合用時，可能會發(fā)生藥物相互作用，對患者造成一些心臟的損害。如抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋為CYP3 A抑制劑，可能會減弱與其合用的經(jīng)CYP3 A代謝的藥物代謝水平，如心血管疾病常用藥物阿托伐他汀、利伐沙班等，導致藥物的血藥濃度增加，進而延長作用時間或增加不良反應發(fā)生的風險，對心血管系統(tǒng)造成損害。干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，研究發(fā)現(xiàn)[17]，其介導的免疫反應會使1型和2型輔助T細胞發(fā)生過度的細胞因子反應，從而影響心臟正常功能。

2 磷酸肌酸鈉治療COVID-19患者心肌損傷的可行性

2.1 CP概述CP是肌酸和磷酸借助N-P鍵結(jié)合形成的一種天然高能磷酸化合物，提供人體腦、腎、心肌和骨骼肌中80%的能量來源[18]。CP參與細胞能量代謝時，可直接穿透細胞膜進入細胞質(zhì)，形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為細胞供能。這被稱為CP穿梭，具體通過如下可逆反應(Lohmann反應)進行：肌酸(Cr)+ATP←→H++CP+ADP[19，20]。CP可作為轉(zhuǎn)運載體，克服ATP的擴散限制，將能量從線粒體轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)中；當急需ATP或應激狀態(tài)下，CP能即刻生成ATP，故CP成為機體能量代謝中極其重要的活性物質(zhì)。CP能穿過線粒體膜和能快速大量生成ATP的特性，使其在心肌細胞功能調(diào)控中起到重要作用[21]。

2.2 CP的心臟保護機制當機體發(fā)生心肌缺血、心力衰竭或心肌細胞損傷等傷害而無法有效利用三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的能量時，內(nèi)源性的CP在短時間內(nèi)也會被大量消耗甚至出現(xiàn)耗竭情況。此時，及時補充外源性CP有助于機體在缺血缺氧狀態(tài)下維持能量供需水平恒定，可避免或減輕器官損傷，CP現(xiàn)已有人工合成產(chǎn)物，并開發(fā)為心肌保護藥，不僅療效顯著而且毒性極低[22]。Semenovsky等[23]進行了第一批研究CP心臟保護作用的人體試驗，研究發(fā)現(xiàn)：向心臟停搏液中添加CP可以更有效地恢復竇性心律，并減少除顫需求；未添加CP的對照組在手術(shù)結(jié)束時心肌ATP含量降低了25%，而CP治療組將高能化合物的濃度維持在術(shù)前水平，使血流動力學水平較快恢復，保護心肌免受缺血損傷。通過既往研究結(jié)果，將CP可能的心臟保護機制總結(jié)如下。

2.2.1為心肌細胞供能 心肌細胞具有高效和動態(tài)的能量需求，因此需要在能量產(chǎn)生和消耗之間實現(xiàn)精確的平衡。當機體能量需求超過供應時，CP可以提供瞬時的ATP再生，生成ATP的速度遠遠快于糖酵解，滿足高工作量的需求[24]。CP是心肌細胞在缺血條件下首先衰竭的物質(zhì)，且在組織缺氧誘導下心肌細胞會反應性地增加外源CP的攝取量[25]。31P磁共振波譜分析可以無創(chuàng)地研究心臟能量代謝，Chida[26]研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平與CP/ATP比值間呈負相關(guān)，BNP水平代表患者心臟疾病的嚴重程度，CP在心臟疾病發(fā)生時，對心肌能量代謝產(chǎn)生作用。Xu[27]研究CP對肌缺血小鼠和正常小鼠心肌ATP的影響及其動力學，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP輸注可使小鼠缺血心肌組織中ATP和Cr的含量升高且持續(xù)時間較長。故CP通過保證心肌細胞能量供應平衡，而產(chǎn)生心臟保護作用。

2.2.2保護心肌細胞膜 當心肌發(fā)生缺血缺氧損傷時，細胞內(nèi)線粒體會產(chǎn)生大量的羥基自由基，使心肌細胞膜發(fā)生過氧化損傷，從而破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)，同時也使細胞內(nèi)鈣離子積累和心肌攣縮。CP可通過多種機制維持細胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性：首先CP可抑制細胞膜上的磷脂酶A2酶反應，有效地減少有害物質(zhì)溶血性磷酸甘油的生成，穩(wěn)定心肌電位[18]。其次，CP分子依據(jù)自身結(jié)構(gòu)的獨特性[28]，與膜磷脂直接相互作用，使膜磷脂堆積得更加緊密，膜相變溫度升高，細胞膜的通透性降低，從而起到保護細胞膜的作用[29]。此外，CP通過向鈣泵供能和抑制糖的無氧代謝雙重作用，使細胞內(nèi)的鈣離子和氫離子減少，維持細胞膜及心肌的穩(wěn)定性[30]。

2.2.3保護線粒體 在缺血和再灌注期間，自由基通過改變線粒體功能，而造成心肌損傷[31]。線粒體內(nèi)、外膜交界處存在一種蛋白性孔道--膜通透改變孔道，當細胞受到Ca2+超負荷、氧化應激等刺激時均可開啟該孔道，進而發(fā)生線粒體膜電位崩解、呼吸鏈斷裂，能量代謝障礙致細胞死亡；膜通透改變孔道開放還可導致細胞色素c和凋亡誘導因子釋放，激活凋亡核心酶caspase，從而調(diào)控細胞凋亡[32]。CP具有維護線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性作用，促進缺血后線粒體有氧代謝的恢復，從而保護心肌細胞[33，34]。

2.2.4改變血流動力學 在CK的催化下，CP通過Lohmann反應去除了強大的血小板激動劑ADP，由此也產(chǎn)生具有拮抗血小板膜上P2Y12受體的拮抗劑(ATP)，故CP具有明顯的雙重抑制血小板聚集作用，同時CP還能降低全血黏度及降低血紅細胞的滲透脆性[35]。因此，外源性CP能夠顯著改善微循環(huán)以及側(cè)支血流，增加缺血區(qū)冠脈血流量，有助于保護心梗缺血心肌免受不可逆損傷[36]。

3 外源性CP臨床應用現(xiàn)狀

外源性CP即磷酸肌酸鈉，目前在心臟疾病的治療中已獲得相關(guān)指南的推薦并廣泛用于臨床。2018版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[37]、《心力衰竭合理用藥指南》(第二版)[38]均推薦應用外源性CP作為心力衰竭患者能量代謝藥物治療。臨床心臟手術(shù)中，外源性CP被加入到心臟停搏液中保護心肌，其安全性良好，沒有重大的不良反應和藥物相互作用報道。

早在19世紀70年代，研究已證明CP的心臟保護作用，使孤立的心臟耐受缺氧帶來的肌張力降低的影響，具有抗心肌缺血期間發(fā)生心律失常的作用[39]。之后，陸續(xù)開展了很多體外試驗和動物試驗，對外源性CP的心臟保護機制逐漸深入了解，外源性CP被越來越多的用于臨床心臟疾病的治療中。Landoni等[40]進行的一項Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用外源性CP的治療組較安慰劑組可提高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭患者和有心臟病手術(shù)史患者的短期生存率。與對照組相比，使用外源性CP治療可增強心臟手術(shù)患者和心衰患者的左心室射血分數(shù)(LVEF)；降低心臟手術(shù)患者和冠心病患者的CK-MB峰值；減少心臟手術(shù)患者的cTNI釋放。同時，也發(fā)現(xiàn)在心臟外科手術(shù)患者中，給予外源性CP還可以減少嚴重心律失常的發(fā)生率，提高使用正性肌力藥物和體外循環(huán)后心臟功能的自然恢復水平。

在COVID-19相關(guān)心肌損傷的治療中，外源性CP獲得了相關(guān)專家的認可。針對新冠肺炎相關(guān)的心肌損傷患者的處理，在《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]中，推薦使用磷酸肌酸鈉1 g/次，在30～45分鐘靜脈滴注，1～2次/天，以改善心肌能量代謝。

綜上所述，心肌損傷與COVID-19患者的致命結(jié)局相關(guān)，患者更容易在SARS-CoV-2感染后發(fā)展為重癥患者，死亡風險更高，嚴重威脅患者的生命和生活質(zhì)量，需要及時救治。CP是細胞重要的能量供應源和儲備器，可以通過多種作用機制為患者提供心臟保護，從而為其用于COVID-19相關(guān)心肌損傷患者的治療提供了理論和實踐基礎(chǔ)。盡管尚不清楚COVID-19患者心臟損傷相關(guān)的確切機制，但已提出病毒直接誘導的心肌損傷，炎癥細胞因子介導的心肌損傷和低氧誘導的心肌氧化應激。心肌損傷可能成為COVID-19患者嚴重疾病進展和不良臨床結(jié)局的預測指標，需要進一步的研究以闡明COVID-19患者心肌損傷的主要病因，并探索更多針對性治療方案以改善患者的預后。