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    藥物雜質(zhì)研究進(jìn)展

    2020-12-09 10:48:16王聰朱常成李志朋楊曉蕓
    關(guān)鍵詞:雜質(zhì)基因藥物

    王聰,朱常成,李志朋,楊曉蕓

    (1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,云南 昆明;2.昆藥集團(tuán)研究院,云南 昆明)

    1 藥物雜質(zhì)研究的概述

    雜質(zhì)主要是物質(zhì)中摻雜的與其自身無關(guān)的物質(zhì)。在藥物雜質(zhì)的概念上,也是相似的定義,指的是化學(xué)藥物中含有影響藥物本身純度的物質(zhì)[1]。據(jù)研究表明[2],患者在使用藥物的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因里,藥物雜質(zhì)是產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要因素,會影響藥物中自身的藥理活性。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(International Conference on Harmonization,ICH)要求[3],對于原料藥中含量大于0.1%的雜質(zhì)都要求進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。是否能快速有效的鑒別出藥物中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),關(guān)系到“雜質(zhì)譜控制”理念應(yīng)用的有效性[4],同時(shí)還是藥物分析中的重要內(nèi)容之一。但是從藥物實(shí)際生產(chǎn)來說,藥想全部去除雜質(zhì)是實(shí)現(xiàn)不了的,所以我們只能結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際,使用科學(xué)合理的研究方法對藥物中的雜質(zhì)進(jìn)行研究,對藥物雜質(zhì)存在的情況進(jìn)行限制,并制定有效、可控的標(biāo)準(zhǔn),降低雜質(zhì)對用藥的影響[5]。

    2 藥物雜質(zhì)的來源

    藥物中的雜質(zhì)會產(chǎn)生于藥物生產(chǎn)和銷售等的各個(gè)環(huán)節(jié)(圖1)。根據(jù)人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(International Conference on Harmonization,ICH)指導(dǎo)原則可將藥物雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑以及其他雜質(zhì)。其中,無機(jī)雜質(zhì)主要是指原料藥制備過程中加入的無機(jī)鹽、配位體、催化劑、試劑等;有機(jī)雜質(zhì)主要是指副產(chǎn)物、中間體等;工藝雜質(zhì)以及藥物本身降解、締合或藥物之間反應(yīng)產(chǎn)生的有機(jī)物質(zhì)[6-7];殘留溶劑主要是藥物生產(chǎn)中各種有機(jī)溶劑的殘留。

    現(xiàn)代藥物生產(chǎn)設(shè)計(jì)時(shí)引入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Qualityby Design)”的理念,可在藥物生產(chǎn)之前有效控制雜質(zhì)的產(chǎn)生,包括根據(jù)具體工藝的合成機(jī)制、起始物料和各個(gè)中間體的基本結(jié)構(gòu),初步判斷猜測出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜[8]。雜質(zhì)來源的分析是藥物雜質(zhì)研究的重要一環(huán),對之后藥物的質(zhì)量有著重要的參考意義。特別是對有毒性的雜質(zhì)進(jìn)行分析,應(yīng)該研究藥物生產(chǎn)合成的各個(gè)過程,分析其是否是生產(chǎn)工藝過程的中間體或副產(chǎn)物產(chǎn)生的,推測其可能產(chǎn)生的雜質(zhì)譜,再對比實(shí)際的雜質(zhì)進(jìn)行分析,獲得雜質(zhì)產(chǎn)生途徑。

    圖1 藥物雜質(zhì)的來源途徑

    3 藥物雜質(zhì)研究思路概述

    藥物雜質(zhì)研究與控制的基本思路,首先應(yīng)該從雜質(zhì)的來源分析開始。結(jié)合藥物的實(shí)際生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等,分析有可能產(chǎn)生于藥物生產(chǎn)過程中的降解物、中間體、反應(yīng)物料、副產(chǎn)物等各種潛在雜質(zhì)??梢酝ㄟ^推測繪制藥物雜質(zhì)可能的雜質(zhì)譜系統(tǒng)的掌握藥物雜質(zhì)的總體概況,有針對性的制定雜質(zhì)研究的方法,以保證藥物雜質(zhì)的檢測和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的確認(rèn);不斷追蹤雜質(zhì)譜對安全性實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的各種影響,再結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)信息和指導(dǎo)原則,評估藥物雜質(zhì)的可接受程度,確定上市藥物的雜質(zhì)控制限度[9-10];同時(shí),在制定藥物雜質(zhì)譜的過程中,可根據(jù)推測出的雜質(zhì)研究其產(chǎn)生的過程和殘留的去向,在生產(chǎn)工藝過程中探索新思路,針對性的對雜質(zhì)進(jìn)行有效的控制。并對藥物降解雜質(zhì)進(jìn)行研究,在藥物的包裝和儲存過程中避免發(fā)生藥物的降解,從而實(shí)現(xiàn)從藥物雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭上系統(tǒng)全面地把控藥品雜質(zhì),實(shí)現(xiàn)保證藥品的質(zhì)量和安全性[11]。

    在藥物雜質(zhì)的研究過程中,雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的確定是藥物雜質(zhì)分析的關(guān)鍵一環(huán)。主要步驟包括:(1)液相色譜確定藥物雜質(zhì)的相關(guān)信息,王維興[12]等利用HPLC分析方法對阿維菌素有關(guān)雜質(zhì)組分進(jìn)行了考察,空白樣品基線平穩(wěn)無干擾,主成分與其相鄰雜質(zhì)組分色譜峰的分離度R(resolution)不小于1.5,兩個(gè)相鄰雜質(zhì)組分色譜峰之間的分離度R(resolution)不小于1.0,檢測效果良好。結(jié)果顯示阿維菌素中影響主峰含量的雜質(zhì)包括A2a、B2a和A1a,并且影響程度的順序?yàn)?;A2a>B2a>A1a。之后,可以對這三中主要的工藝雜質(zhì)進(jìn)行更加深入的研究。(2)質(zhì)譜研究方法,使用一級質(zhì)譜或多級質(zhì)譜推測雜質(zhì)可能的結(jié)構(gòu),初步判斷雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。陸靜等[13]利用質(zhì)譜引導(dǎo)的純化儀富集,純化了他唑巴坦鈉原料藥中含量超過0.1%的未知雜質(zhì),并且通過高分辨質(zhì)譜獲得了特征離子信息,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了推測,獲得了可能的兩個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu),并推斷發(fā)現(xiàn)其是藥物合成過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物。(3)核磁共振研究方法,馬春華[14]等通過核磁共振分析法鑒定了頭孢匹胺鈉氧化降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。近年來對核磁共振定量方法的研究也有不少報(bào)道,夏志鑫等[15],建立了鹽酸曲唑酮雜質(zhì)對照品的核磁共振定量的方法,并對該方法的線性和穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。發(fā)現(xiàn)該方法準(zhǔn)確度高,同時(shí)具有操作簡單、快捷等優(yōu)點(diǎn),可作為質(zhì)量平衡法定值的有益補(bǔ)充。(4)紅外光譜研究方法,紅外光譜可驗(yàn)證推測結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)。根據(jù)紅外光譜驗(yàn)證官能團(tuán),進(jìn)一步確認(rèn)化合物結(jié)構(gòu)。

    圖2 藥物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證路線圖

    4 基因雜質(zhì)

    基因雜質(zhì)是指能間接或直接損傷DNA,從而使基因突變或癌癥的物質(zhì)。基因毒性物質(zhì)對DNA的損害作用通常包括DNA重組、染色體斷裂、DNA復(fù)制過程中共價(jià)鍵結(jié)合或插入,同時(shí)也包括通過激活細(xì)胞產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)而產(chǎn)生的突變[16]。

    基因雜質(zhì)具有各種各樣的結(jié)構(gòu),在對大多數(shù)雜質(zhì)的研究過程中,往往沒有充分的致癌和毒性的研究數(shù)據(jù)。近年來FDA、ICH、EMEA等[17-19]陸續(xù)公布了針對基因雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則,基因雜質(zhì)也越來越得到關(guān)注和重視。在基因雜質(zhì)研究不完善、不明確的情況下,這些基因雜質(zhì)指導(dǎo)原則把警示結(jié)構(gòu)當(dāng)作了區(qū)分普通雜質(zhì)和具有潛在遺傳毒性雜質(zhì)的主要標(biāo)志。警示結(jié)構(gòu)是指雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中的某些特殊基團(tuán)或亞單元,可能會于遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的能力,或許會誘導(dǎo)基因突變,并且存在潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)[20]。我國對基因毒性雜質(zhì)的研究起步相對較晚,不過近幾年基因毒性雜質(zhì)也慢慢的越來越得到重視。吳文惠[21]等利用HPLC法測定了維格列汀中的2種基因毒性雜質(zhì),提示了基因雜質(zhì)的定量限和檢測限都特別的低,要在HPLC方法上不斷的優(yōu)化,滿足基因雜質(zhì)的檢測要求。范達(dá)[22]等建立了頂空GC法便捷有效的檢測出了甲磺酸吉米沙星原料藥中的基因雜質(zhì),提示了在藥物生產(chǎn)和生產(chǎn)設(shè)備的清洗過程中應(yīng)該盡量避免使用低級脂肪醇。勾新磊[23]等使用UPLC-MS法測定了阿加曲班中4個(gè)基因毒性雜質(zhì),經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)其滿足雜質(zhì)定量限檢測的要求,可作為阿加曲班基因雜質(zhì)的控制方法?,F(xiàn)在基因雜質(zhì)的檢測方法多集中在HPLC-MS,CG,HPLC法等傳統(tǒng)的檢測方法上,但是對基因雜質(zhì)的檢測也能達(dá)到預(yù)期的要求。隨著國家藥品質(zhì)量要求的不斷提高,相信在接下來的藥物評價(jià)過程中,基因雜質(zhì)的鑒別和控制會變得越來越嚴(yán)格,采用合理的手段檢測和控制藥物中的基因毒性雜質(zhì),從而達(dá)到雜質(zhì)監(jiān)管的有效目的,實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量的不斷提高。

    5 結(jié)語

    藥物雜質(zhì)研究在藥物研發(fā)過程中有著非常重要的地位,藥物雜質(zhì)的研究直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量,是患者用藥的安全保障。從雜質(zhì)的分類入手,推測藥物雜質(zhì)可能的雜質(zhì)譜,通過現(xiàn)代檢測儀器,檢測確證雜質(zhì)的具體結(jié)構(gòu),結(jié)合雜質(zhì)譜研究雜質(zhì)可能的來源與去向。根據(jù)基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則,標(biāo)記藥物雜質(zhì)中可能的警示結(jié)構(gòu),對基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)。在工藝生產(chǎn)過程中,針對性的對雜質(zhì)進(jìn)行有效的控制,保證藥物雜質(zhì)的含量在安全范圍內(nèi),從藥物雜質(zhì)生產(chǎn)的源頭上系統(tǒng)全面的把控藥物雜質(zhì),從而保證藥品的質(zhì)量和安全性。

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