某院門診抗癲癇藥物使用情況分析

馮冠能，劉志堅

(中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院，廣東 廣州)

0 引言

癲癇是一種神經(jīng)內(nèi)科的常見病，中國約有900 萬左右的癲癇患者，其中500～600 萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40 萬，在中國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。目前，對癲癇的控制多采用抗癲癇藥干預(yù)，通過藥物控制癲癇發(fā)作，穩(wěn)定病情。癲癇發(fā)作對患者造成很大生理、心理、經(jīng)濟負擔(dān)，合理用藥控制病情顯得尤為重要。本文探討了我院神經(jīng)內(nèi)科2217 例患者在抗癲癇藥物的使用情況和特點，旨在為臨床醫(yī)師等醫(yī)護人員提供最新的癲癇用藥數(shù)據(jù)，為制定和優(yōu)化個體化用藥提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從門診用藥系統(tǒng)中抽取2019 年9 月至2019 年12 月的癲癇患者的處方2217 張，統(tǒng)計患者的用藥信息及對應(yīng)的用藥情況，此數(shù)據(jù)包括患者姓名，性別，年齡，所用藥品，用法用量等。

1.2 研究方法

采用Microsoft office 2016 軟件對處方數(shù)據(jù)建立表格進行統(tǒng)計分析，對癲癇患者的用藥情況進行匯總分析。統(tǒng)計出患者人群分布、處方數(shù)量排序、聯(lián)合用藥情況，然后對患者的用藥結(jié)果進行分析。

2 結(jié)果

2.1 癲癇患者性別和年齡分布

2217條癲癇患者處方中，男1294例，占58.37%；女923例，占41.63%。發(fā)病年齡而跨度廣(1～95 歲)，41～65 歲中年的患者所占比例最高，為27.6%，發(fā)病多為青中年患者(見表1)。

表1 性別、年齡分布

2.2 癲癇藥物處方統(tǒng)計

我院癲癇患者用藥主要包括以下9 種，其中使用頻率最高的是丙戊酸鈉，醫(yī)囑數(shù)占了總處方的46.59%，其次高過10%的有奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪(見表2)。

表2 門診癲癇用藥情況

2.3 癲癇聯(lián)合用藥情況

2217 張癲癇用藥處方中，單純使用一種抗癲癇藥物的處方有1417 張，占比為63.92%；二聯(lián)用藥處方687 張，占比30.99%；三聯(lián)用藥處方122 張，占比5.09%( 見表3)。其中二聯(lián)用藥處方的情況(見表4)，使用頻率最高的是丙戊酸鈉+左乙拉西坦、奧卡西平+丙戊酸鈉，占比分別是22.71%和20.23%。

表3 癲癇單藥、聯(lián)合用藥分布

表4 癲癇二聯(lián)用藥情況

3 討論

從2217 例癲癇患者的人群分布可以看到，不同年齡段都是男生的患病率稍高，患病的集中年齡段在19 到65 歲，以青中年的患者居多，與世界范圍內(nèi)患病人群分布一致。

在抗癲癇藥物的選擇上，丙戊酸鈉占比最高，接近癲癇用藥總量的50%，這是因為丙戊酸鈉是廣譜的抗癲癇藥，適合用于部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等。雖然丙戊酸鈉作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物一直應(yīng)用，但在小兒應(yīng)用上的藥物血藥濃度并不高，藥性并不是非常理想，且患兒用藥期間容易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，而新型的廣譜抗癲癇藥物左乙拉西坦應(yīng)用效果更顯著，更有利于改善患兒智力水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生[1]，因此左乙拉西坦的使用量也排在第三位。第二位的是奧卡西平，奧卡西平是傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平的衍化物，具有抗癲癇效果顯著的特點，二者雖結(jié)構(gòu)相近，但在奧卡西平代謝產(chǎn)物中并沒有環(huán)氧化合物，因此不易引起皮疹等不良反應(yīng)[2]。我國人群攜帶有HLA-B* 1502 比例較高，達2%～12%，而該基因患者服用卡馬西平發(fā)生Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥高度相關(guān)，這兩點都限制了卡馬西平的應(yīng)用，提升了奧卡西平的使用率[3]。拉莫三嗪是一種廣譜抗癲癇藥，適用于除了肌陣攣以外的所有類型癲癇發(fā)作，拉莫三嗪總治療成本較丙戊酸鈉高，但ADR(藥物不良反應(yīng))治療成本較低，且患者實驗室檢查成本較丙戊酸鈉低，在選用拉莫三嗪治療時患者基本無肝毒性、血液毒性等ADR，患者無需改變用藥習(xí)慣即可緩解癥狀，可減少ADR 成本，因此拉莫三嗪的使用率也靠在前列[4]。托吡酯屬于新型的廣譜抗癲癇藥，作為對各種難治的、其它抗癲癇藥物療效較差時的可選藥物，但對于認知能力方面，托吡酯在數(shù)字順序認知以及邏輯認知兩項均比丙戊酸鈉對患者的影響更大，降低程度明顯。若應(yīng)用于兒童，年齡越小對于后期認知能力的影響越大[5]，因此限制了使用。普瑞巴林一般應(yīng)用于神經(jīng)痛的治療，但在部分成人難治性的癲癇也可以作為輔助藥物使用，作用的機制為激動GABA受體，通過調(diào)節(jié)過度興奮的神經(jīng)元，阻斷電壓依賴性鈣離子通道，恢復(fù)興奮神經(jīng)元的穩(wěn)定性，達到抗癲癇的作用[6]，但適應(yīng)癥的癲癇類型只有局限性發(fā)作，使得臨床使用機會較少。

癲癇藥物治療的原則是盡量采用單藥治療，以避免藥物相互作用影響血藥濃度及增加不良反應(yīng)。本次調(diào)查結(jié)果顯示，單藥治療占絕大多數(shù)，占所有處方的63.92%。對于難治性癲癇，合理聯(lián)合用藥可增加控制率?？拱d癇藥物按照不同的作用機制分為鈉離子通道阻滯劑(卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉等)、GABA 類似物(安定類、苯巴比妥、普瑞巴林等)、突觸小泡蛋白A 結(jié)合劑(左乙拉西坦)以及其他作用機制藥物(托吡酯、丙戊酸鈉等)。研究顯示，應(yīng)用不同作用機制的抗癲癇藥物聯(lián)用方案可獲得較高的有效性[6]。聯(lián)合用藥可以將不同作用機制藥物相加，但要避免具有相似毒副反應(yīng)藥物聯(lián)合，盡量避免或減少藥物間藥代動力學(xué)反應(yīng)，盡量選擇更少種類，最終達到療效最好及副反應(yīng)最小的目標[7]。二聯(lián)用藥使用率最高的是丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦，兩藥都是廣譜的抗癲癇藥物，聯(lián)合使用范圍最廣。左乙拉西坦相對不良反應(yīng)輕，對兒童智力影響少，聯(lián)合用藥中有很高的出現(xiàn)頻率。當丙戊酸鈉的不良反應(yīng)不能耐受且癲癇類型適合，奧卡西平是一個合適的選擇。這三藥除了單藥使用率占據(jù)前三位，也在聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)的前三位出現(xiàn)。其余藥物因副作用和成本等因素減少使用率，例如：卡馬西平的皮疹、托吡酯對兒童智力發(fā)育的影響、苯巴比妥引起的嗜睡等。

三聯(lián)使用抗癲癇藥物占總處方的5%左右，雖然數(shù)量不多，但具有潛在的用藥不良反應(yīng)事件增多的風(fēng)險。多種抗癲癇藥物聯(lián)用時，藥物間是否存在相互作用、會互相影響到何種程度均不明確，尤其是其中的酶誘導(dǎo)劑卡馬西平、苯巴比妥和酶抑制劑丙戊酸鈉分別具有不同的作用機制，在抗癲癇藥物聯(lián)用方案中很可能與其他作用機制的藥物組合，產(chǎn)生藥物間相互作用，使藥效降低或不良反應(yīng)增大[6]。因此，藥物TDM檢測就具有較高的臨床價值，對多藥聯(lián)合抗癲癇的患者，加大力度開展TDM 的檢測顯得尤為重要。

綜上所述，我院癲癇患兒治療遵循盡量單藥治療的原則，藥物選擇原則與我國癲癇診療指南基本一致，以傳統(tǒng)廣譜抗癲癇藥物丙戊酸鈉使用最廣泛。新型的抗癲癇藥物的使用頻率也有很大比例，左乙拉西坦使用率最高，在單藥和聯(lián)用上都占有重要地位。面對多藥聯(lián)合抗癲癇的情況，應(yīng)該盡快全面開展TDM 檢測，只有這樣才能使療效達到最佳并降低不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。