基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接探討六神膠囊治療COVID-19的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制

馬欽海，陳瑞晗，楊子峰，2，3

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸健康研究院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 廣州 511436；2.澳門(mén)科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，澳門(mén) 519020；3.金域醫(yī)學(xué)病毒診斷與轉(zhuǎn)化中心，廣東 廣州 510725)

截至2020年10月19日，全球共確診新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病人約4 014萬(wàn)例，其中1 116 761例死亡，疫情范圍包括日本、韓國(guó)、意大利、新加坡、伊朗、泰國(guó)和美國(guó)等200多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，已升級(jí)為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，嚴(yán)重危害人民生命健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)秩序[1-2]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，臨床癥狀包括發(fā)燒和咳嗽以及呼吸困難、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等其他非特定癥狀。隨著疾病的發(fā)展，部分病人會(huì)快速進(jìn)展為多器官功能衰竭的狀態(tài)，病情兇險(xiǎn)，死亡率較高[3-4]。然而，疫情暴發(fā)以來(lái)，臨床治療手段多以退熱、呼吸支持等對(duì)癥治療為主，臨床特效藥物缺乏。COVID-19的臨床表現(xiàn)及病情發(fā)展特征，屬于中醫(yī)“瘟疫”“溫病”或“疫毒”范疇，有著“濕、熱、毒、疫”的病理特點(diǎn)，其病機(jī)主要是“毒損肺絡(luò)”并累及脾胃等臟腑，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“感染性肺損傷”的病理基本一致，治療策略多以清熱解毒、扶正祛邪為主。多個(gè)版本《新型冠狀病毒肺炎診療方案》突出中醫(yī)治療方案，并提倡因地制宜、因人而異開(kāi)展辨證論治，目前已取得了良好效果[5-6]。

六神膠囊源于《雷允上誦芬堂方》，由人工牛黃、麝香、珍珠、冰片、蟾酥、雄黃6味中藥組成，其中人工牛黃、麝香為君，清熱解毒，活血散結(jié)；臣以蟾酥、珍珠、雄黃加強(qiáng)解毒之力；佐以冰片加強(qiáng)散結(jié)消炎作用。六藥配伍具有清熱解毒、化痰散結(jié)、消腫止痛之功效，常用于扁桃體炎、咽炎、流感等疾病的治療[7-8]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)六神膠囊具有廣泛的藥理特性，如抗炎、抗癌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性[9-12]，前期研究也發(fā)現(xiàn)：六神膠囊在病毒復(fù)制的不同階段對(duì)流感病毒均有明顯的抑制作用；六神膠囊可降低病毒滴度和肺指數(shù)，有效延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間；六神膠囊能顯著降低感染細(xì)胞和小鼠體內(nèi)炎癥因子的水平[13]。在此次COVID-19診療建議方案中，六神膠囊也被多個(gè)地區(qū)推薦用于風(fēng)熱犯肺證患者的治療[14]。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于疾病-基因-靶向藥物相互作用，系統(tǒng)、全面地分析藥物對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的影響，其多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)與中醫(yī)的治療理念相吻合[15-16]。分子對(duì)接是研究分子間(小分子配體和受體生物大分子)相互作用，預(yù)測(cè)其結(jié)合模式和親和力來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法[17]。本研究擬通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出有活性的單體化學(xué)成分，建立中藥-有效活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，得出六神膠囊中核心活性單體，對(duì)核心活性單體與靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接，為系統(tǒng)地探討六神膠囊治療COVID-19的作用機(jī)制提供參考，也為后期深入研究和治療COVID-19提供新思路。

1 方法

1.1 六神膠囊有效化學(xué)成分的篩選

利用常用的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)TCMSP(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)、TCM Database@Taiwan(http://tcm.cmu.edu.tw/)、BATMAN-TCM(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)、TCMID(http://www.megabionet.org/tcmid/)、中國(guó)知網(wǎng)(http://www.cnki.net/)以及Pubmed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)檢索六神膠囊的主要化學(xué)成分。由于應(yīng)用以上數(shù)據(jù)庫(kù)檢索未發(fā)現(xiàn)珍珠中相關(guān)活性成分，本研究從人工牛黃、麝香、冰片、蟾酥和雄黃這5味藥進(jìn)行深入研究。

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)常用篩選方法，以TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)藥物單體的類藥性(Drug-likeness，DL)大于0.18且口服利用度(Oral bioavailability，OB)大于30%為篩選標(biāo)準(zhǔn)，納入候選的有效活性成分。對(duì)于在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中未收錄的藥物，以BATMAN-TCM、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的藥物活性成分以及文獻(xiàn)中經(jīng)氣相/液相色譜質(zhì)譜鑒定的單體為基礎(chǔ)，進(jìn)一步使用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)查找單體OB及DL篩選候選單體。另外結(jié)合參考文獻(xiàn)，對(duì)于未能入選，但是文獻(xiàn)報(bào)道有生物活性和藥理作用的單體也納入候選活性成分，建立藥物-活性單體分子數(shù)據(jù)集。

1.2 中藥-有效活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用TCMSP、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)檢索候選活性成分靶點(diǎn)。將收集的靶點(diǎn)導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行靶點(diǎn)基因名稱校正，剔除沒(méi)有靶點(diǎn)的活性成分，建立有效活性成分-作用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，再將方中藥材、化合物、靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建藥材-化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。設(shè)置節(jié)點(diǎn)度值(Degree)大于所有節(jié)點(diǎn)連接度中位數(shù)2倍為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，確定關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，探討六神膠囊的潛在物質(zhì)基礎(chǔ)[18]。度中心性(DC)、中間中心性(BC)和接近中心性(CC)是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)重要性的核心參數(shù)，值越大，越可能起到重要作用[19]。

1.3 靶點(diǎn)通路分析

Metascape平臺(tái)(http://metas cape.org)是一個(gè)基因功能注釋分析數(shù)據(jù)庫(kù)，用生物信息學(xué)方法來(lái)分析基因的生物學(xué)過(guò)程和途徑。將六神膠囊治療SARS-CoV-2的潛在靶點(diǎn)輸入到Metascape平臺(tái)。提交后，屬性設(shè)置為Home sapiens，P<0.01。對(duì)目標(biāo)進(jìn)行GO富集分析、KEGG和Reactome信號(hào)通路分析，并保留分析結(jié)果。根據(jù)每個(gè)條目中涉及的靶點(diǎn)數(shù)量進(jìn)行排序，從而篩選排名靠前的富集通路和生物過(guò)程。

1.4 成分-靶點(diǎn)分子對(duì)接

先從RSCB PDB數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.rcsb.org/)下載SARS-CoV-2 3CL水解酶(PDB ID：6Y2E)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(ACE2)(PDB ID：1R42)以及SARS-CoV-2 RNA依賴性RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase，RdRp)(PDB ID：6m71)的3D結(jié)構(gòu)pdb格式文件，運(yùn)用Molecular Operating Environment 2019 Client軟件移除靶蛋白中的配體和非蛋白分子(如水分子)，再保存為pdb文件。從PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下載化合物2D結(jié)構(gòu)的sdf格式文件。利用Autodock tools軟件先上傳去水加氫后的蛋白質(zhì)文件，將其轉(zhuǎn)化為pdbqt格式文件，再上傳化合物文件使其能量最小化，并將其轉(zhuǎn)化為pdbqt格式文件，最后運(yùn)用autodock vina進(jìn)行對(duì)接。結(jié)合能小于0說(shuō)明配體與受體可以自發(fā)結(jié)合，研究選取結(jié)合能≤-5.0 kJ/mol的活性成分作為六神膠囊治療COVID-19靶點(diǎn)的篩選依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 有效活性成分篩選

通過(guò)TCMSP、BATMAN-TCM等數(shù)據(jù)庫(kù)以及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，收集到六神膠囊有效活性化學(xué)成分192個(gè)。對(duì)檢索到的各中藥化學(xué)成分采用OB和DL兩個(gè)指標(biāo)以及文獻(xiàn)報(bào)道有生物活性和藥理作用進(jìn)行篩選，總共納入132個(gè)有效活性成分。

通過(guò)TCMSP、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)檢索候選活性成分的靶點(diǎn)，共檢索到132個(gè)有效活性成分對(duì)應(yīng)的2 082個(gè)作用靶點(diǎn)，在活性成分與靶點(diǎn)的對(duì)應(yīng)中，普遍存在一個(gè)活性成分有多個(gè)靶點(diǎn)以及多個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)一個(gè)靶點(diǎn)的特征。

2.2 中藥-有效成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

將篩選出的132個(gè)六神膠囊的有效活性成分和其對(duì)應(yīng)的2 082個(gè)靶點(diǎn)以及對(duì)應(yīng)的中藥，導(dǎo)入Cytoscape軟件形成六神膠囊的中藥-有效活性成分-有效靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)。圖中不同顏色的節(jié)點(diǎn)分別代表六神膠囊藥物(紅色)、潛在的有效活性成分(藍(lán)色)、有效活性成分靶點(diǎn)(綠色)，節(jié)點(diǎn)的大小代表節(jié)點(diǎn)度的大小。網(wǎng)絡(luò)共有2 214個(gè)節(jié)點(diǎn)，8 422條邊，平均每個(gè)節(jié)點(diǎn)有3.8條邊。其中Degree排名前10的靶點(diǎn)分別是PTGS2、ESR1、PLA2G1B、PTGS1、CES1、ADORA1、COX1、COX2、COX8A及NR3C1(表1)，它們受到26個(gè)以上活性成分調(diào)節(jié)。其中Degree排名前20的單體大部分是人工牛黃、蟾酥、冰片和麝香的有效成分，分別為γ-氨基丁酸、17β-雌二醇、5-順式環(huán)十五烯酮、5-順式環(huán)十四烯酮、雄甾-4-烯-3,17-二酮、睪酮、德灑明堿、蟾酥硫堿、鵝去氧膽酸、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、麥角胺、麥角胺寧、熊果酸、尿囊素、β-欖香烯、α-蒎烯、3-蒈烯、血紅素、β-丁香烯、膽甾醇[20-26]。

表1 度值排名前10的靶點(diǎn)

2.3 靶點(diǎn)通路分析

Metascape中GO功能富集分析得到GO條目495個(gè)(P<0.05)，分為3個(gè)模塊，分別是生物學(xué)過(guò)程(Biological process，BP)條目287個(gè)、細(xì)胞組成(Cellular component，CC)條目96個(gè)、分子功能(Molecular function，MF)條目112個(gè)，結(jié)果見(jiàn)圖2。

KEGG通路富集篩選得到107條信號(hào)通路(P<0.05)，主要涉及免疫和炎癥(Hepatitis B, HTLV-Ⅰ infection，Influenza A，Tuberculosis)，細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、凋亡相關(guān)通路(cAMP，cGMP-PKG，Calcium，MAPK，Thyroid hormone，Estrogen)，癌癥通路(Pathways in cancer)，神經(jīng)活性配體-受體相互作用(Neuroactive ligand-receptor interaction，Morphine addiction，Amphetamine addiction)等。結(jié)果見(jiàn)圖3。

Reactome通路富集篩選得到85條信號(hào)通路(P<0.05)，主要涉及G蛋白偶聯(lián)(Gαisignalling events)、白細(xì)胞介素信號(hào)(Signaling by interleukins，interleukin-4 and interleukin-13 signaling)、受體酪氨酸激酶信號(hào)(Signaling by receptor tyrosine kinases)、基因轉(zhuǎn)錄(Transcriptional regulation by TP53)、神經(jīng)系統(tǒng)(Neuronal system)等通路，結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.4 六神膠囊有效活性成分與SARS-CoV-2 3CL水解酶、ACE2、SARS-CoV-2 RdRp分子對(duì)接結(jié)果

一般認(rèn)為配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低，發(fā)生作用的可能性越大。將六神膠囊在中藥-有效活性成分-有效靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中度值≥2倍成分度值中位數(shù)的20個(gè)核心活性化合物與SARS-CoV-2 3CL水解酶進(jìn)行分子對(duì)接，以結(jié)合能-5.0 kJ/mol作為篩選標(biāo)準(zhǔn)[27]。分子對(duì)接結(jié)果表明，與3CL水解酶結(jié)合能小于-5.0 kJ/mol的核心活性化合物有17個(gè)，其中結(jié)合能最低的化合物是人工牛黃中的有效成分麥角胺(結(jié)合能為-13.6 kJ/mol)、熊果酸(結(jié)合能為-13.1 kJ/mol)、鵝去氧膽酸(結(jié)合能為-10.0 kJ/mol)。ACE2被報(bào)道是SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞所需的受體，SARS-CoV-2 RdRp在SARS-CoV-2的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄周期中起著重要的作用。六神膠囊20個(gè)核心活性化合物及目前已報(bào)道可能具有抗SARS-CoV-2作用的化學(xué)藥分別與ACE2和SARS-CoV-2 RdRp進(jìn)行分子對(duì)接，結(jié)果見(jiàn)表2，圖5為與3種蛋白進(jìn)行對(duì)接結(jié)合能最低的3種活性成分。

表2 六神膠囊中核心化合物與SARS-CoV-2 3CL、ACE2以及SARS-CoV-2 RdRp的結(jié)合能量

3 討論

根據(jù)COVID-19的癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為COVID-19屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇，病因?yàn)楦惺芤甙O之氣，主要為濕邪疫毒。疫毒首先犯肺，病位在肺，時(shí)及脾胃，病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、毒、瘀”。治則治法多以清熱解毒為主，兼顧扶正?！扒鍩帷弊鳛椤办钚啊钡闹匾侄沃唬嵌鄶?shù)病毒感染性疾病的主要治療方法。各地區(qū)診療方案基本按照預(yù)防、治療、恢復(fù)三個(gè)階段采取不同措施，預(yù)防階段以玉屏風(fēng)散等益氣固表為主，治療期以清熱化濕，解毒救逆為主，恢復(fù)期以益氣養(yǎng)陰為主[28-29]。六神膠囊為吳門(mén)醫(yī)派溫病學(xué)清熱解毒名方，國(guó)醫(yī)大師朱良春贊譽(yù)六神膠囊“確是倉(cāng)促救急妙方，扶危拯脫之良藥”，治療熱病及炎癥疾病療效顯著[30]。前期實(shí)驗(yàn)研究表明，六神膠囊在病毒復(fù)制的不同階段(病毒感染前、病毒感染后和病毒共感染)對(duì)流感病毒有明顯的抑制作用。六神膠囊(100 mg/kg和50 mg/kg)能有效延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，且能顯著改善感染細(xì)胞和小鼠的IL-1β等炎癥因子表達(dá)及NF-κB信號(hào)通路的紊亂[13]。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，系統(tǒng)地闡述六神膠囊治療COVID-19的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。

通過(guò)對(duì)六神膠囊中活性成分進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)篩選共檢索到132個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)的2 082個(gè)作用靶點(diǎn)。通過(guò)構(gòu)建中藥-有效成分-有效靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，連接中藥、有效成分或有效靶點(diǎn)較多的節(jié)點(diǎn)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起到中央樞紐的作用，可能是關(guān)鍵的化合物或靶點(diǎn)，其中人工牛黃、蟾酥、冰片和麝香的有效成分最多。網(wǎng)絡(luò)圖中可以看出一種中藥成分中含有多種活性成分，在活性成分與靶點(diǎn)的對(duì)應(yīng)中，普遍存在一個(gè)活性成分有多個(gè)靶點(diǎn)以及多個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)同一靶點(diǎn)的特征。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析排名前4位的靶點(diǎn)分別是PTGS2、ESR1、PLA2G1B和PTGS1，均是熊果酸的作用靶點(diǎn)。KEGG和Reactome分析得到與PTGS2、ESR1、PLA2G1B和PTGS1有關(guān)且排名靠前的通路是抗病毒、免疫、抗炎、細(xì)胞代謝相關(guān)的通路。SARS-CoV-2會(huì)刺激機(jī)體分泌大量的炎癥因子，從而引發(fā)炎癥風(fēng)暴，造成機(jī)體過(guò)度免疫應(yīng)答反應(yīng)，致使組織細(xì)胞出現(xiàn)彌漫性損傷，出現(xiàn)肺部纖維化及多器官功能障礙甚至死亡。而靶點(diǎn)通路分析結(jié)果顯示，六神膠囊中的有效成分可調(diào)節(jié)SARS-CoV-2感染所致的PTGS2等炎癥代謝通路紊亂。而前期研究也同樣發(fā)現(xiàn)，六神膠囊具有抑制SARS-CoV-2體外復(fù)制作用，并能顯著改善SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的炎癥紊亂[31]。

將核心化合物及目前臨床推薦使用的化學(xué)藥與SARS-CoV-2 3CL水解酶進(jìn)行分子對(duì)接對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)六神膠囊中核心活性化合物與SARS-CoV-2 3CL水解酶的結(jié)合能與化學(xué)藥相近甚至優(yōu)于化學(xué)藥，其中麥角胺(-13.6 kJ/mol)、熊果酸(-13.1 kJ/mol)和鵝去氧膽酸(-10.0 kJ/mol)均低于瑞德西韋(-9.6 kJ/mol)、氯喹(-5.7 kJ/mol)、法匹拉韋(-5.5 kJ/mol)、瑞托那韋(-8.7 kJ/mol)和利巴韋林(-6.9 kJ/mol)的結(jié)合能，一般認(rèn)為配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低，發(fā)生作用的可能性越大，由此可見(jiàn)六神膠囊中的核心化合物與受體蛋白SARS-CoV-2 3CL水解酶構(gòu)象能量低，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，結(jié)合活性較高。與其他冠狀病毒(如SARS-CoV)一樣，SARS-CoV-2表面Spike糖蛋白(S蛋白)的受體結(jié)合域(RBD)與人體ACE2蛋白結(jié)合，使病毒入侵人體，從而廣泛傳播[32]。本研究將麥角胺、熊果酸、鵝去氧膽酸、瑞德西韋、氯喹、法匹拉韋、瑞托那韋和利巴韋林與ACE2進(jìn)行分子對(duì)接，結(jié)果顯示麥角胺、熊果酸和鵝去氧膽酸的結(jié)合能分別為-15.1、-10.9、-8.2 kJ/mol，而瑞德西韋、氯喹、法匹拉韋、瑞托那韋和利巴韋林的結(jié)合能分別為-10.3、-6.7、-4.9、-8.0、-6.4 kJ/mol。SARS-CoV-2是一種正鏈RNA病毒，RdRp是催化RNA模板復(fù)制的重要酶，它的復(fù)制由病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的多個(gè)亞單位復(fù)制和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物介導(dǎo)，核心RNA依賴的單鏈RNA聚合酶依賴于病毒編碼的輔助因子nsp7和nsp8這2個(gè)單位來(lái)實(shí)現(xiàn)最佳功能[33-34]。本研究進(jìn)一步將麥角胺、熊果酸、鵝去氧膽酸、瑞德西韋、氯喹、法匹拉韋、瑞托那韋和利巴韋林與SARS-CoV-2 RdRp進(jìn)行分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)，麥角胺、熊果酸、鵝去氧膽酸的結(jié)合能分別為-15.9、-14.6、-11.9 kJ/mol，而瑞德西韋、氯喹、法匹拉韋、瑞托那韋和利巴韋林的結(jié)合能分別為-10.4、-7.4、-6.7、-9.5、-8.1 kJ/mol。六神膠囊核心化合物結(jié)合能均低于以上幾個(gè)化學(xué)藥物的結(jié)合能，說(shuō)明六神膠囊治療COVID-19應(yīng)有較好的療效。麥角胺[35]、熊果酸[36]和鵝去氧膽酸[37]等核心化合物可能是六神丸膠囊治療COVID-19的潛在物質(zhì)基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究通過(guò)采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接相結(jié)合的方法，揭示六神膠囊治療COVID-19可能的潛在物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。從人工牛黃、雄黃、蟾酥、冰片和麝香5種主要中藥中篩選出132種有效成分，并根據(jù)系統(tǒng)藥理學(xué)原理，鑒定出靶點(diǎn)(PTGS2、ESR1、PLA2G1B和PTGS1)和關(guān)鍵途徑(白介素、cGMP-PKG通路等)與治療COVID-19密切相關(guān)。結(jié)合分子對(duì)接技術(shù)將復(fù)方中活性化合物與SARS-CoV-2 3CL水解酶、ACE2以及SARS-CoV-2 RdRp的結(jié)合能進(jìn)行了研究，初步揭示六神膠囊治療COVID-19可能作用機(jī)制。