消癌解毒方治療腸癌術后臨床研究

周肸，張丹，錢海華，曾莉

(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

結直腸癌(CRC)是世界排名第三的高發(fā)癌癥，每年總共約有180多萬人被診斷為結直腸癌，占所有癌癥病例的10.2%[1]。亞洲為腸癌的最高發(fā)地區(qū)，總人群發(fā)生率為51.8%，其中腸癌患者的死亡率為52.4%[2]。目前，我國結直腸癌的治療仍以結直腸癌根治性手術結合化療的模式為主，但是在化療的過程中會帶來患者生活質量下降、免疫力降低、負面情緒增加等一系列副反應[3]。中醫(yī)藥在改善化療患者生活質量[4]，減少化療副作用方面有著獨特的優(yōu)勢[5-6]。本次研究觀察了消癌解毒方聯(lián)合結直腸癌(Ⅲ～Ⅳ期)術后化療、心理干預的治療方案，發(fā)現(xiàn)服用中藥組能明顯提高生活質量，減少化療后副反應?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院2017年7月至2018年8月結直腸癌術后(Ⅲ～Ⅳ期)[7]住院患者60例。根據(jù)隨機數(shù)字表法及單盲原則，用不透光信封將順序編號進行密封、隨機隱匿。將治療組與對照組按1∶1比例平分，每組30例。所有患者均有明確的病理及免疫組化診斷。治療組中有男性18例，女性12例，年齡36～68歲，年齡(56.22±7.59)歲，病程(3.17±6.83)a。對照組中有男性17例，女性13例，年齡29～76歲；年齡(54.43±10.05)歲，病程(2.89±5.28)a。2組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。該研究已獲本院倫理委員會批準(倫理號：2017NL-030-02)。

1.2 診斷標準

參考中國結直腸癌診療規(guī)范(2015版)的診斷標準[8]。臨床表現(xiàn)：①排便習慣改變；②大便性狀改變(變細、血便、黏液便等)；③腹痛或腹部不適；④腹部腫塊；⑤腸梗阻相關表現(xiàn)；⑥貧血及全身癥狀：如消瘦、乏力、低熱。經(jīng)電子腸鏡、MRI、CT等檢查可明確腫瘤位置及范圍，結合病理學檢查，明確腫瘤性質。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合診斷標準；②年齡≥18周歲；③已行結直腸癌根治術，進行術后化療(病情穩(wěn)定)；④已知曉自身病情，無交流障礙，能理解本次臨床研究內容且自愿參加者。

1.3.2 排除標準 ①研究過程中發(fā)生腫瘤復發(fā)和(或)轉移；②合并有精神、心理疾患、嚴重器質性病變；③中途退出本次臨床研究者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：予化療方案XELOX[9]:奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)+卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司)。奧沙利鉑130 mg/m2，第1天靜脈輸液；卡培他濱850 mg/m2，早晚各1次，第1～14天口服，第15～21天停藥休息，每3周重復1次。心理干預包括情緒表達、放松內心意象訓練、認知行為干預[10-11]。

治療組：在對照組治療基礎上，加用消癌解毒方口服，由太子參、麥冬、白花蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、山慈菇、八月札按特定比例組方。南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一代煎，自動煎藥機制成水煎劑200 mL/袋，含生藥量190 g，1袋/次，2次/日，早晚飯后溫服。

2組療程均為12周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 心理狀態(tài)、生活質量評價標準 2組患者分別于治療前及治療后4、8、12周進行統(tǒng)一評估測定。①心理狀態(tài)采用國際通用心理測試量表(SCL-90)[12]，患者自行填寫，不理解之處可由專業(yè)醫(yī)生解答。SCL-90囊括90個項目，每一項都有5級評分等級，無癥狀為1分，癥狀程度最重為5分。②生活質量評估采用卡氏(Karnofsky)分級標準，由患者及醫(yī)生共同完成測評。Karnofsky分級標準[13]，總分減少≥10分者為下降，增加≥10分者為改善，增加<10分者為穩(wěn)定。整體有效率=(改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.2.2 外周血細胞檢測 治療前、后空腹12 h后，早晨抽取肘靜脈血5 mL，裝入抗凝劑為EDTA-K2的一次性真空采血管，按照儀器操作說明書進行檢測。儀器采用美國貝克曼公司生產的LH750血液全自動分析儀及美國貝克曼蘇州分公司生產的配套試劑。指標包括白細胞(WBC)計數(shù)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、紅細胞(RBC)計數(shù)。

2.2.3 血清免疫球蛋白及炎癥細胞因子水平測定 治療前、后空腹12 h后早晨抽取肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min取血清。應用西門子公司生產的BNⅡ特定蛋白儀，采用免疫比濁法測定免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)水平，試劑由日本關東化學株式會社提供。應用Bio-Tek公司生產的ELX800全自動酶標儀，采用ELISA法測定白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑由美國Genzyem公司提供。

2.2.4 肝功能水平測定及評價標準 治療前、后空腹12 h后，早晨抽取肘靜脈血5 mL，使用法國ROCHE公司生產的COBAS8000G-701全自動生化分析儀及配套試劑檢測總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)水平。判斷標準：對比2組治療前后肝功能損傷情況人數(shù)變化，具體包括三類肝功能損傷情況：①單純ALT/AST升高；②單純總膽紅素升高；③ALT/AST、總膽紅素均升高。其中ALT異常標準范圍為輕度異常50～200 U/L；中度異常200～400 U/L；重度異常大于400 U/L[14]；AST的正常范圍5～64 U/L；總膽紅素正常范圍2.5～32.5 μmol/L[15]。依據(jù)中華醫(yī)學會外科學會《門靜脈高壓癥肝臟功能分級試行標準(1983年，武漢)》[16]確定治療前后患者損傷分級。

2.2.5 不良事件統(tǒng)計 記錄研究過程中發(fā)生的不良反應。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結果

本次臨床研究中治療組失訪3例，最終完成27例(男性15例，女性12例)。對照組失訪2例，實際完成28例(男性17例，女性11例)。總體2組共完成55例，全程并無不良事件發(fā)生。

3.1 2組患者治療前后SCL-90評分比較

結果見表1。

表1 2組治療前后SCL-90評分比較

3.2 2組患者治療后Karnofsky評分等級比較

結果見表2。

3.3 2組患者治療前后外周血細胞水平比較

結果見表3。

表2 2組治療后Karnofsky評分等級比較

表3 2組治療前后外周血細胞水平比較

3.4 2組患者治療前后免疫球蛋白水平比較

結果見表4。

表4 2組治療前后免疫球蛋白水平比較

3.5 2組患者治療前后炎癥細胞因子表達情況比較

結果見表5。

表5 2組治療前后炎癥細胞因子表達情況比較

3.6 2組患者治療前后肝功能損害程度比較

結果見表6。

表6 2組治療前后肝功能損害程度比較

4 討論

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫功能狀態(tài)密切相關，細胞免疫功能能夠影響腫瘤轉移、復發(fā)和預后。中晚期結腸癌術后主要采用藥物化療，但化療過程中癌細胞會對藥物產生耐受，降低機體免疫水平和產生一系列炎癥反應，影響化療效果和預后。中醫(yī)藥在現(xiàn)代研究中證實具有作用靶點多、抗腫瘤時間持久、抗腫瘤譜較廣、抗腫瘤的毒副作用相對較輕的特點，對于提高腫瘤治療效果、改善病人生存質量、延長患者生存期方面表現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢[17]。消癌解毒方是國醫(yī)大師周仲瑛教授基于癌毒理論所擬的經(jīng)驗方。周老認為腫瘤的發(fā)生歸結于癌毒致病，正氣虧損，因此提出抗癌解毒的基本治療大法。臨床治療應根據(jù)腫瘤的不同分期、臨床表現(xiàn)辨證施治[18-19]。癌腫早期雖邪盛，正虛尚不嚴重，當以驅邪為主，予以攻消，邪去則正安；中期邪氣盛兼有臟腑功能失調，應當攻補兼施，可配伍適當調理臟腑功能之品；而腫瘤晚期，正虛明顯，或年老體弱，病情嚴重，正不敵邪，當以扶正為主，在允許的范圍內，酌情抗邪，具體可視臟腑陰陽氣血之虛損而補虛，兼顧抗癌解毒[19]。消癌解毒方由太子參、麥冬、白花蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、山慈菇、八月札組成，臨床多運用于中晚期腫瘤患者[7]，該方配合腫瘤化療可以有效抑制腫瘤、增加患者的免疫力[20]，提高化療完成率[21]。方中白花蛇舌草抗癌解毒為君，太子參、麥冬為臣，益氣養(yǎng)陰生津；佐以山慈菇、僵蠶、蜈蚣祛風、解毒、化痰、散結；八月札為使，軟堅散結、調暢氣機。全方攻補兼施，共奏解毒抗癌、益氣養(yǎng)陰之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，白花蛇舌草活性成分熊果酸可抑制端粒酶活性，誘導腫瘤細胞的凋亡[22]。太子參提取物中的苷類和多糖類物質能夠提高殺傷細胞的活性，提高機體的免疫功能[23]。麥冬能夠通過巨噬細胞的吞噬功能增強機體免疫力[24]。山慈菇能夠抑制腫瘤細胞的增殖[25]；八月札醇提物有明顯的抑瘤作用[26]；蜈蚣可降低促血管生成素-2[27]，減少腫瘤血管生成；僵蠶中的化學組分麥角留醇、谷甾醇、棕櫚酸可以起到抗腫瘤的作用[28]；筆者團隊前期實驗研究中發(fā)現(xiàn)，消癌解毒方可以通過糖代謝途徑影響腫瘤細胞的增殖，此過程中的物質代謝產物的變化，酶的激活都有可能通過影響三羧酸循環(huán)而實現(xiàn)保護肝臟功能的作用，減少化療藥物經(jīng)肝臟代謝的不利作用。本研究結果也證實消癌解毒方，能提高患者生活質量、增強機體免疫能力、降低炎癥細胞因子水平、減少化療藥物對肝功能的損傷。

另外，腫瘤化療過程中患者常常會表現(xiàn)出依賴、急躁、抑郁、克制、自卑等負面情緒，也會影響腫瘤的化療效果[10]。故本次研究中，2組患者均設有心理干預措施，以便及時疏導化療患者產生的負面情緒。研究結果發(fā)現(xiàn)治療組SCL-90相關因子與對照組有統(tǒng)計學差異。其原因可能是一方面消癌解毒方具有增強免疫力、改善化療患者生活質量的作用，加強了心理干預的效果；另一方面該方本身就具有益氣散結、化痰軟堅、調暢氣機的功效，對于改善腫瘤相關性抑郁有一定的作用，具體機制還有待后續(xù)的進一步研究。