扶正活萎湯治療氣虛絡(luò)瘀型慢性萎縮性胃炎臨床研究

馬學(xué)慧，沈旦蕾，張征波，過憶

(南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214071)

朱世楷教授是全國第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，根據(jù)其五十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出通順療法[1]，應(yīng)用于中醫(yī)脾胃系疾病的治療效果卓著。為了更好地傳承朱教授的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法對朱世楷治療慢性萎縮性胃炎(CAG)方劑進(jìn)行科學(xué)分析，總結(jié)出高頻藥物、藥對組合[1]；結(jié)合臨床抄方、醫(yī)案學(xué)習(xí)等人工分析以及朱教授指導(dǎo)，組成了扶正活萎湯，并選取CAG常見證型氣虛絡(luò)瘀證作為主要研究證型進(jìn)行臨床研究，驗(yàn)證臨床結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘分析技術(shù)的醫(yī)療價值，觀察和評價其治療慢性萎縮性胃炎的療效?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取無錫市中醫(yī)醫(yī)院2016年2月至2017年12月名醫(yī)堂朱世楷門診、消化科門診和病房符合納入標(biāo)準(zhǔn)且Hp陰性的患者65例，隨機(jī)分為對照組32例，治療組33例。對照組男19例，女13例，平均年齡(52.50±11.08)歲，平均病程(6.31±2.86)a。治療組男18例，女15例，平均年齡(49.73±11.06)歲，平均病程(6.82±3.11)a。依據(jù)《中國慢性胃炎共識意見(2017 年，上海)》[2],2組胃黏膜內(nèi)鏡下分級情況見表1，病理分級情況見表2。2組患者在性別、年齡、病程、胃黏膜內(nèi)鏡下分級及病理分級情況等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2組胃黏膜內(nèi)鏡下分級情況比較

表2 2組胃黏膜病理分級情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國慢性胃炎共識意見(2017 年，上海)》[2]。慢性萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)：輕度顯示細(xì)顆粒，血管部分透見，單發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)。中度顯示中等顆粒, 血管連續(xù)均勻透見，多發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)。重度顯示粗大顆粒, 皺襞消失, 血管達(dá)表層，彌漫灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國慢性胃炎共識意見(2017 年，上海)》[2]，選取4種組織學(xué)變化分級，活動性、慢性炎癥、萎縮和腸化，分成無、輕度、中度和重度4個級度。根據(jù)新悉尼分類系統(tǒng)選取病理樣本要求取5塊標(biāo)本[3]。各樣本的取材部位如下，第1、2塊取自胃竇處(距幽門3 cm處左右的大彎和小彎)，第3塊取自胃角處(中間)，第4、5塊取自胃體處(距胃角近側(cè)4 cm)，如果確定某處存在病灶則需要另取。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見》[4]中的氣虛、絡(luò)瘀證分類標(biāo)準(zhǔn)。脾胃氣虛證：主癥：①胃脘脹滿或胃痛隱隱；②餐后加重；③疲倦乏力。次癥：①納呆；②四肢不溫；③大便溏薄。舌脈：舌淡或有齒印，苔薄白，脈虛弱。胃絡(luò)瘀阻證：主癥：①胃脘痞滿或痛有定處。次癥：①胃痛日久不愈；②痛如針刺。舌脈：舌質(zhì)暗紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈弦澀。符合上述兩證診斷，具備主癥各2項(xiàng)，次癥各2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合CAG內(nèi)鏡、病理慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及中醫(yī)氣虛絡(luò)瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者。年齡在18～70歲。無烈性傳染病及其他急重危疾病如嚴(yán)重心腦血管疾病，嚴(yán)重肝腎功能不全等疾病者；受試者知情同意自愿參加并簽署知情同意書，能配合診斷治療，依從性好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

患者有胃部手術(shù)史；慢性萎縮性胃炎伴異型增生或胃癌者；伴有心腦血管、造血系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)惡性病變者；妊娠期或者哺乳期婦女；精神病患者、智力無法配合治療或依從性差，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者。

2 方法

2.1 治療方法

治療組予扶正活萎湯，藥物組成：炒黨參10 g，炒白術(shù)10 g，陳皮5 g，茯苓15 g，海螵鞘30 g，白及10 g，莪術(shù)10 g，預(yù)知子15 g，黃連3 g，干姜3 g，炙甘草5 g，菝葜15 g，炒當(dāng)歸10 g，白花蛇舌草10 g，半枝蓮10 g。中藥飲片來源于無錫市中醫(yī)醫(yī)院藥房。每劑水煎2次，混合400 mL，日1劑，每次200 mL，早晚分服。

對照組予胃復(fù)春片(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，0.36 g/片)。每日3次，每次4片。

2組均以3個月為1個療程，共服藥1個療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥治療萎縮性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行癥狀評分。治療前后對胃脘脹滿、胃隱痛、納呆、疲倦乏力、胃中嘈雜、胃痛固定等依據(jù)程度及頻率進(jìn)行計(jì)分，計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：無=0分、輕=1分、中=2分、重=3分。

2.2.2 組織學(xué)分級 慢性炎癥分級。輕度：慢性炎性細(xì)胞較少，并局限于黏膜淺層，不超過黏膜層的1/3； 中度：慢性炎性細(xì)胞較密集，不超過黏膜層的2/3； 重度：慢性炎性細(xì)胞密集，占據(jù)黏膜全層。

活動性分級。輕度：黏膜固有層有少數(shù)中性粒細(xì)胞浸潤；中度：中性粒細(xì)胞較多存在于黏膜層，可見于表面上皮細(xì)胞、小凹上皮細(xì)胞或腺管上皮內(nèi)；重度：中性粒細(xì)胞較密集，或除中度所見外還可見小凹膿腫。

萎縮分級。輕度：固有腺體數(shù)減少不超過原有腺體的1/3；中度：固有腺體數(shù)減少介于原有腺體的1/3～2/3之間；重度：固有腺體數(shù)減少超過2/3，僅殘留少數(shù)腺體，甚至完全消失。

腸化分級。輕度：腸化生區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3以下；中度：腸化生區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3～2/3；重度：腸化生區(qū)占腺體和表面上皮總面積2/3以上。

2.2.3 臨床療效評價 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：治療后相應(yīng)的癥狀、體征基本消失，積分減少>90%；顯效：相關(guān)的癥狀、體征大幅度改善，積分減少>70%；有效：治療后癥狀及體征好轉(zhuǎn)，積分減少>30%；無效：治療后沒有明顯效果，癥狀無明顯改善，甚或加重，積分減少<30%。

胃鏡療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：胃鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)胃黏膜糜爛、充血等癥狀明顯消失，內(nèi)鏡分級減輕2～3個級度。顯效：胃鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)胃黏膜糜爛、充血等癥狀明顯緩解，內(nèi)鏡分級減輕2個級度；有效：胃鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)胃黏膜糜爛、充血等癥狀有所緩解，內(nèi)鏡分級減輕1個級度；無效：胃鏡下黏膜狀態(tài)無明顯變化，內(nèi)鏡分級無明顯減輕。

病理療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：胃黏膜活動性病變、慢性炎癥表現(xiàn)、固有腺體萎縮和腸上皮化生減輕2～3個級度；顯效：胃黏膜活動性病變、慢性炎癥表現(xiàn)、固有腺體萎縮和腸上皮化生減輕2個級度；有效：胃黏膜活動性病變、慢性炎癥表現(xiàn)、固有腺體萎縮和腸上皮化生減輕1個級度；無效：沒有減輕，或者惡化。

臨床總療效標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)。依據(jù)2017年《慢性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[4]及2017年《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[2]制定總療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：主要臨床癥狀、體征消失，胃鏡及病理復(fù)查達(dá)到臨床痊愈；顯效：主要癥狀、體征改善明顯，胃鏡及病理復(fù)查達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；有效：主要癥狀、體征有所改善，胃鏡及病理復(fù)查達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。無效：不符合以上有效標(biāo)準(zhǔn)，或者病情加重。

2.2.4 血清胃蛋白酶原(PGⅠ、PGⅡ)及胃泌素(G-17)含量檢測 治療前后取受檢者空腹靜脈血5 mL，分離血清后迅速冷凍，存于-20 ℃冰箱中待測。采用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ (ELISA試劑盒來自Cusabio)和G-17含量(ELISA試劑盒來自Biohit)，計(jì)算PGR(PGⅠ/PGⅡ比值)。酶標(biāo)儀來自Thermo fisher。

2.2.5 安全性指標(biāo) 治療前后分別檢測血、尿常規(guī)，大便常規(guī)+隱血，肝、腎功能，心電圖等指標(biāo)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者臨床總療效比較

結(jié)果見表3。

表3 2組臨床總療效比較

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分情況比較

結(jié)果見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候積分情況比較

3.3 2組患者中醫(yī)證候積分療效比較

結(jié)果見表5。

表5 2組中醫(yī)證候積分療效比較

3.4 2組患者胃鏡療效比較

結(jié)果見表6。

3.5 2組患者病理組織學(xué)療效比較

結(jié)果見表7及圖1。

3.6 2組患者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較

結(jié)果見表8。

表6 2組胃鏡療效比較

表7 2組病理組織學(xué)療效比較

表8 2組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平比較

4 討論

慢性萎縮性胃炎是消化系統(tǒng)常見的慢性病、常見病和疑難病。1972 年 WHO 胃腸病學(xué)專家會議指出慢性萎縮性胃炎伴中、重度異型增生和腸化生(IM)者屬于胃癌前病變(PLGC)[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎一般與胃癌發(fā)病率呈正相關(guān)。全國胃癌流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，胃癌高發(fā)區(qū)CAG病例明顯多于胃癌低發(fā)區(qū)，患病率與胃癌死亡率表現(xiàn)出明顯的正相關(guān)關(guān)系；國內(nèi)外學(xué)者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，國外CAG的癌變率為8.6%～13.8%，我國為1.2%～7.1%[2]。

胃黏膜發(fā)生癌變是一個漸變的過程，給胃癌的預(yù)防創(chuàng)造了條件。對于慢性萎縮性胃炎應(yīng)盡早干預(yù)，逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程，是防止胃癌發(fā)生的關(guān)鍵。由于CAG的治療手段有限，對于大多數(shù)病人以臨床密切隨訪觀察為主。

PGR和PGⅠ有胃底腺黏膜“血清學(xué)活檢”的美稱[7]。G-17是反映胃竇內(nèi)分泌功能的敏感指標(biāo)之一，可提示胃竇黏膜萎縮狀況或是否存在異常增殖[8]。血清G-17水平升高可提示存在胃癌發(fā)生風(fēng)險，G-17聯(lián)合PG檢測則可提高診斷胃癌的價值[8]。利用血清學(xué)測定，進(jìn)行胃癌早期診斷的普查以及胃癌的預(yù)防干預(yù)計(jì)劃已在日本、芬蘭、挪威等國家實(shí)行。日本在老年保健法的指導(dǎo)下開展了胃癌檢測計(jì)劃，利用PGⅠ、PGⅡ指標(biāo)進(jìn)行大面積的人群普查，使胃癌的早診率提高到了90%[9]。2017年上?！吨袊缙谖赴┖Y查流程專家共識意見》[8]建立了新型胃癌篩查評分系統(tǒng)，將PGR、G-17等列為定量評分項(xiàng)目并確定了分值。

朱世楷教授認(rèn)為，CAG發(fā)病原因復(fù)雜，但從總體上看本虛和血瘀是本病發(fā)生發(fā)展甚至惡變的關(guān)鍵病理因素，其虛為脾胃虧虛，其實(shí)為胃絡(luò)瘀阻，二者常相互影響。胃在生理上以和降為順，在病理上因“滯”而病[10]?！镀⑽刚摗酚性疲骸捌⑽覆蛔?，皆為血病”[11]。胃為多氣多血之腑，以氣血調(diào)暢為和，脾為“后天之本”“氣血生化之源”。若胃腑受邪，胃氣壅滯，則氣血生化和水谷運(yùn)化功能受影響，引發(fā)消化系統(tǒng)疾病。陽明中土，萬物所歸，脾胃損傷，久病必虛，氣虛血運(yùn)無力，則必有瘀。脾虛日久則胃失去氣血供養(yǎng)而進(jìn)一步導(dǎo)致氣血虧虛。所謂“久病必虛”“久病必瘀”，慢性萎縮性胃炎大多病程日久、遷延不愈，大部分患者都有一定的氣血不和、血液瘀滯，加之脾胃虧虛，運(yùn)化不行，痰濕內(nèi)生則痰濁、瘀血互結(jié)，腸化、異型增生漸成，日久黏膜失榮而漸見萎縮之象。瘀則“不通”，虛則“不順”。朱教授認(rèn)為在治療慢性萎縮性胃炎過程中通利胃腑，順暢氣血尤為重要。首先應(yīng)該治病求本，益氣健脾，理氣和胃，順暢脾胃氣機(jī)，促進(jìn)脾胃恢復(fù)正常功能，同時化瘀通絡(luò)治其標(biāo)，進(jìn)而祛除外邪?！芭f血不去，則新血斷然不生”“滯血不消，新血無以養(yǎng)之”。在治療中應(yīng)配伍適量活血化瘀藥物，改善局部血液循環(huán)，為病變黏膜的修復(fù)提供支持，進(jìn)而對CAG的病理改變起到阻斷作用。這也是“通順療法”運(yùn)用于慢性萎縮性胃炎的理論依據(jù)。

扶正活萎湯借鑒了數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，方中黨參、白術(shù)益氣補(bǔ)中，和胃健脾共為君藥；莪術(shù)、預(yù)知子活血化瘀活萎共為臣藥；陳皮、茯苓理氣健脾，海螵鞘、白及收斂制酸和胃，黃連、干姜寒熱并用，恢復(fù)脾胃升降機(jī)能，當(dāng)歸、菝葜活血行血，祛瘀解毒，半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒、化瘀軟堅(jiān)，炙甘草緩和藥性，調(diào)和諸藥共為佐使藥，全方寒熱并用、升清降濁、攻補(bǔ)兼施、寓通于補(bǔ)，以扶正健脾益氣為主，活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為輔，通利胃腑，順暢氣血。黏膜得新血滋養(yǎng)，則舊疾得去，萎縮漸退，黏膜漸榮，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)CAG病理變化，改善脾胃功能，恢復(fù)胃黏膜活性的作用。本研究結(jié)果表明，扶正活萎湯治療在臨床總療效、中醫(yī)證候積分、胃鏡和病理療效以及調(diào)節(jié)PGⅠ、PGR水平等相關(guān)指標(biāo)都優(yōu)于對照組。

扶正活萎湯能夠有效地緩解CAG患者的臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，胃黏膜萎縮、腸化生等病理狀況也有一定改善，胃早癌風(fēng)險明顯下降，且治療期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。本次臨床試驗(yàn)所納入的病案、病例數(shù)較少，同時對方藥機(jī)制研究尚不透徹，在今后的研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大、豐富病案資料，深入挖掘方藥機(jī)制，進(jìn)一步完善研究結(jié)果。