三磷酸腺苷敏感性鉀通道基因突變與心血管疾病?

黃燕 胡 丹

Noma于1983年首次在心肌中發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀(KATP)通道后,人們相繼證實了它也表達(dá)于骨骼肌細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞、血管平滑細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等其他組織細(xì)胞。激活KATP通道可減少缺血/再灌注損傷,保護(hù)心臟免受心力衰竭,減少心律失常的發(fā)生,因而KATP通道的開放被認(rèn)為是有心臟保護(hù)作用的[1]。KATP通道激活導(dǎo)致的動作電位縮短,Ca2＋內(nèi)流減少,以及收縮力的降低,可能反過來導(dǎo)致心律失常和心功能不全[2]。所以KATP通道在調(diào)節(jié)心臟興奮性方面可能是一把“雙刃劍”。在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中,KATP通道開放會導(dǎo)致膜超極化,Ca2＋內(nèi)流減少和血管舒張。相反,抑制KATP通道會導(dǎo)致膜去極化,Ca2＋內(nèi)流增加,引起血管收縮。因此,KATP通道在調(diào)節(jié)血管張力和血流方面也起著關(guān)鍵作用。筆者綜述近年來對心臟和血管中KATP通道的分子結(jié)構(gòu)和生理功能的認(rèn)識進(jìn)展,闡述KATP通道基因改變與心血管功能的關(guān)系。

1 KATP的分子結(jié)構(gòu)、分布及調(diào)控

KATP通道是由四個成孔內(nèi)向整流亞基Kir6.X(Kir6.1或Kir6.2,分別由KCNJ8和KCNJ11編碼)和四個磺酰脲類受體調(diào)節(jié)亞基SURx(SUR1或SUR2,分別由ABCC8 和ABCC9編碼)組成的異源八聚體蛋白復(fù)合物。

KATP通道在不同組織中均有表達(dá)。目前的共識是,在正常人心房和心室肌細(xì)胞中,KATP通道主要由Kir6.2 和SUR2A 組 成。血 管 平 滑 肌KATP通 道 主 要 由Kir6.1 和SUR2B組成,而血 管 內(nèi) 皮KATP通 道 則 由Kir6.1、Kir6.2 和SUR2B組成。除了細(xì)胞膜外,KATP通道還存在于線粒體中,參與氧化磷酸化的調(diào)控,以及對缺血再灌注損傷的保護(hù)。

KATP通道受多種因素調(diào)節(jié),涉及代謝產(chǎn)物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄機制。KATP通道的一個顯著特征是對核苷酸代謝水平變化的敏感性。微摩爾級別的ATP 通過與Kir6亞基的直接作用抑制通道開放,由于細(xì)胞ATP濃度在生理條件下相對較高(毫摩爾級別),因而KATP通道生理狀態(tài)下處于關(guān)閉狀態(tài)。然而,三磷酸腺苷鎂(Mg ATP)和二磷酸腺苷鎂(Mg ADP)與SUR 亞基NBFs結(jié)構(gòu)域相互作用能夠解除ATP的抑制作用。

2 KATP通道基因突變與心血管疾病

2.1 冠心病 有關(guān)KCNJ8/KCNJ11 基因突變與冠心病的臨床報導(dǎo)并不多。近來,有研究表明ABCC8-A1369S突變有利于身體脂肪分布及降低冠心病患病風(fēng)險[3]。此外在1例心肌梗死(簡稱心梗)患者檢測出功能獲得性的錯義突變,ABCC9-V734I,該突變位于NBD1,攜帶有此突變的人群60歲前心?；疾÷时瘸Ｈ烁?.4倍[4]。在另外11例診斷為急性心肌梗死(AMI)的患者中也發(fā)現(xiàn)了這種突變[5]。

2.2 高血壓 研究表明,KCNJ11基因中的一些單核苷酸多態(tài)性(E23K、A190A 和I337V 等)與高血壓易感性相關(guān),尤其是在亞洲人群[6－10]。目前尚缺乏其他亞基與高血壓的相關(guān)臨床報道。

2.3 心律失常及猝死綜合征 KCNJ11-E23K 除與高血壓相關(guān),還被報導(dǎo)與擴張型心肌病患者室性心律失常的發(fā)生有關(guān)[11]。另外,在心律失常患者中也發(fā)現(xiàn)了Kir6.1亞基的突變。1例繼發(fā)于早期復(fù)極綜合征的反復(fù)心室顫動的患者被報道有KCNJ8-S422L錯義突變[12],隨后該突變可導(dǎo)致J波綜合征(包括早期復(fù)極綜合征和Brugada綜合征)及心房顫動(簡稱房顫)相繼被證實[13]。在嬰兒猝死綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了兩個位于Kir6.1亞基C 端的功能缺失性變異:框內(nèi)缺失突變KCNJ8-E332del,和錯義突變KCNJ8-V346I[14]。最近有研究表明,ABCC8突變與房顫有密切聯(lián)系[15－16]。其中一項研究發(fā)現(xiàn)房顫患者存在功能缺失性突變,ABCC8-R1314H[16],表明SUR1與房顫有關(guān)。SUR2A 的C 端的錯義突變,ABCC9-T1547I,可導(dǎo)致Mg ADP 通道激活特性減弱,并與起源于Marshall韌帶的腎上腺素能性房顫相關(guān)[17]。繼ABCC9-V734I突變在心梗患者中被發(fā)現(xiàn)后,我們在數(shù)位患有心動過緩的早后復(fù)極綜合征患者中證明這個獲能突變的致病性[18],Celestino-Soper等[19]則在1 例裝有永久性起搏器的心臟傳導(dǎo)障礙患者中確認(rèn)它與疾病的關(guān)聯(lián)性,這些證據(jù)證明KATP在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也扮演著重要角色。此外,在對144名不明原因夜間猝死綜合征(SUNDS)患者的隊列研究中,1例患有房顫的SUNDS 患者攜帶一種罕見的ABCC9-R1197C變異[20]。

2.4 心肌病與心力衰竭 KCNJ11-E23K 除與上述的高血壓,心律失常有關(guān)外,它在人充血性心力衰竭中也有過高的表達(dá),與心力衰竭患者異常的心肺壓力以及擴張型心肌病患者室性心律失常的發(fā)生有關(guān)[21]。研究表明KCNJ11-I337V和E23K 變異體與心力衰竭患者左室質(zhì)量和左室舒張末期容積相關(guān),但是否存在直接因果關(guān)系尚不明確[22]。有研究在一組323例特發(fā)性擴張型心肌病患者中發(fā)現(xiàn)了一個雜合的移碼突變ABCC9-L1524fs和一個雜合的錯義突變ABCC9-A1513T。攜帶這兩個突變的患者的心臟都嚴(yán)重擴張,收縮功能受損,節(jié)律紊亂,且突變都位于編碼SUR2A 的C端結(jié)構(gòu)域的38號外顯子。而這兩種突變都能降低ATP 的水解活性,從而導(dǎo)致KATP通道功能喪失,增強擴張型心肌病的易感性[23]。此外,Waldmuller等[24]在1例左室非致密性心肌病患者中檢測到ABCC9-M1198I突變。

2.5 Cantu綜合征 Cantu綜合征是一種多器官疾病,其特征主要包括先天性多毛征、粗糙的面部特征、骨軟骨發(fā)育不良以及包括心臟增大和血管擴張在內(nèi)的心血管缺陷,心血管缺陷是Cantu患者最明顯最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。Cantu綜合征于1982年首次由Cantu報道,自2012年首次將Cantu綜合征與ABCC9基因關(guān)聯(lián)以來,已在超過100例患者中報告了該基因的15個突變位點,且均為功能獲得性突變[25－26]。最近在Cantu綜合征患者發(fā)現(xiàn)兩個新的功能獲得性KCNJ8突變[27－28]:攜帶有V65M 突變的患者表現(xiàn)出血管異常(包括嚴(yán)重的主動脈根部擴張,腦血管扭曲);另一個攜帶有C176S突變的患者表現(xiàn)出Cantu患者普遍的臨床癥狀(包括心肌肥大)[29]。

2.6 肺心病 近期研究表明,ABCC8突變與肺動脈高壓也有密切聯(lián)系[15－16]。Bohnen等[15]的一項有關(guān)肺動脈高壓的隊列研究報道了12 個ABCC8 失能突變(p.R958H,p.N72D,p.E186D,p.A240T,p.E791Q,c.T2694＋2G,p.G111R,p.L135V,p.D813N,p.D1472N,p.T229I,p.R1314H)。其中一些突變已經(jīng)在高胰島素血癥中被發(fā)現(xiàn),另一些(N72D,L135V,D813N,R1314 H)還分別與先天性心臟病、房間隔缺損、房室傳導(dǎo)阻滯、心房撲動、室間隔缺損有關(guān)[15]。

3 結(jié)語

在過去的30年里,人們花費了大量的精力來研究KATP通道在心血管組織中的作用。心臟KATP通道病正在成為一種公認(rèn)的疾病實體,潛伏在心肌病,心肌缺血,心力衰竭和心律失常等背后,我們需深入認(rèn)識這些變異,與此同時,也避免過度解讀它們。未來,高通量基因測序,動物模型以及人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等技術(shù)的應(yīng)用,將為模擬和解釋患者心臟病易感性相關(guān)基因的作用,提供有力地支撐,從而將進(jìn)一步推進(jìn)了解這一穩(wěn)態(tài)通道復(fù)合體的代謝通路、信號級聯(lián)、及其在心血管醫(yī)學(xué)的影響。