白細胞計數(shù)及其亞型對急性缺血性腦卒中預后預測價值的研究進展

王鐸燚 王艷玲

當今社會，腦血管疾病正嚴重地威脅著公眾的生命健康，其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病率占據(jù)第1位，同時也具有高死亡率和高致殘率[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是AIS發(fā)生發(fā)展過程中重要的病理生理基礎，而炎癥反應貫穿AS形成的全過程，導致粥樣病變進展、斑塊破裂及臨床缺血事件的發(fā)生[2]。與此同時，缺血的腦組織釋放強烈的炎性介質(zhì)，激活血管內(nèi)白細胞并促使其跨內(nèi)皮細胞向炎癥部位移動，繼而使白細胞數(shù)量激增，白細胞浸潤腦組織，從而加劇了缺血腦組織的損傷[3-4]。多項研究表明，在AIS背景下的白細胞增多是一個預后不良的因素，與致死致殘率增加、神經(jīng)功能缺乏改善和住院時間的延長等相關[5-6]。當前臨床研究指出，白細胞計數(shù)及其特定亞型（中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞）都有不同的炎性作用和免疫功能，在AS和心腦血管疾病的病理生理學中可能有不同的作用[7-8]。但白細胞計數(shù)及各白細胞亞型對AIS預后的預測價值尚不清楚，現(xiàn)將研究進展綜述如下。

一、白細胞計數(shù)與AIS預后的關系

白細胞是反應機體炎癥反應的標志物，已有大量研究表明，外周血中白細胞計數(shù)增高與AIS的發(fā)生、發(fā)展及預后有關，有可能成為預測AIS預后的參考指標[9-10]。其作用機制可能為：（1）由于周圍血管和組織水腫，白細胞的變形能力下降，其黏附、聚集能力顯著提升。在AIS發(fā)病初期，白細胞大量聚集并黏附于血管內(nèi)皮細胞表面，導致血管堵塞，引發(fā)微循環(huán)障礙，使腦組織缺血、缺氧加重；（2）黏附于血管內(nèi)皮的白細胞與浸潤于腦組織中的白細胞相互激活，產(chǎn)生并釋放血管活性因子、氧自由基，引起組織損傷，導致血管收縮，進一步加重腦細胞的缺血、缺氧甚至壞死；（3）釋放出的氧自由基及血管活性因子又可導致血腦屏障破壞，進而加重腦水腫及顱內(nèi)高壓[11-13]。Hashem等[14]研究表明白細胞計數(shù)與腦卒中預后呈顯著負相關，但通過線性回歸分析，尚未發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)對預后有顯著獨立預測作用，這可能與該研究樣本量較小有關。梁金等[15]對我國2257例AIS患者發(fā)生短期不良結(jié)局的危險因素進行多因素分析，顯示入院時白細胞計數(shù)≥8.1×109/L的患者發(fā)生不良結(jié)局的危險性是白細胞計數(shù)為0～5.45×109/L的1.73倍（OR=1.73，P＜0.001）。該研究認為入院時白細胞計數(shù)升高是AIS患者住院期間不良結(jié)局的預測指標之一。Furlan等[16]在對混雜因素進行校正后，對8829例AIS患者展開研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期白細胞計數(shù)每增加1×109/L，出院時殘疾的風險就會增加1.04倍，生存曲線表明AIS患者30 d病死率的增加與入院時白細胞計數(shù)升高有關。

二、中性粒細胞與AIS預后的關系

中性粒細胞通常是AIS發(fā)病后首批進入缺血腦組織的細胞，在損傷區(qū)聚集、浸潤，并增加了黏附因子、趨化因子、活性氧和蛋白水解酶等的表達，破壞血腦屏障，誘導更多炎性因子到達缺血區(qū)，加重腦損傷，增大梗死面積，從而導致神經(jīng)功能的惡化[4,17-18]。臨床研究表明，外周血中中性粒細胞的增加與腦卒中嚴重程度升高和梗死面積的擴大有關[7]。Liu等[19]對2013～2017年納入的163例接受靜脈溶栓的輕度腦卒中患者展開研究，記錄入院時中性粒細胞和中性粒細胞計數(shù)，結(jié)果表明中性粒細胞計數(shù)較高者90 d內(nèi)殘疾或死亡的風險較高(aOR=2.93，P=0.030)，同樣，較高的中性粒細胞比率也增加了殘疾或死亡的風險(aOR=5.81，P=0.005)，同時該研究提示中性粒細胞比率升高比中性粒細胞計數(shù)升高有更好地預測作用。葉家楷等[20]對2675例AIS患者進行回顧性分析，將出院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS）評分＞5或住院期間死亡定義為住院期間不良結(jié)局，分析入院時白細胞計數(shù)、中性粒細胞比率與住院期間不良結(jié)局的關系，經(jīng)過多因素校正分析后，入院時白細胞計數(shù)≥8.7×109/L的患者在院期間發(fā)生不良結(jié)局的的危險性是白細胞計數(shù)為0～5.6×109/L的1.883倍 （OR=1.883，P=0.001）；入院時中性粒細胞比率在0.57～0.64和≥0.74發(fā)生不良結(jié)局的危險性分別是0～0.56的1.572倍 （OR=1.572，P=0.049）和2.577倍（OR=2.577，P＜0.001）。該研究提示入院時白細胞計數(shù)和中性粒細胞比率可作為AIS患者住院期間不良結(jié)局的預測指標之一。有研究報道，在輕度缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，中性粒細胞計數(shù)和中性粒細胞比率的升高與卒中復發(fā)相關，但缺點是這些患者只接受了抗血小板聚集治療[21]。

三、淋巴細胞與AIS預后的關系

不同亞型的淋巴細胞在腦卒中發(fā)病機制中起一定作用[22]。在國外的一項小鼠模型實驗中，證實B細胞在梗死的腦組織中介導慢性的炎癥反應[23]。T細胞的幾個亞型與缺血性腦卒中的發(fā)病機制有關。在腦缺血的早期，促炎性CD4+和CD8+T細胞通過產(chǎn)生促炎細胞因子(如干擾素-γ 和IL-17)加重組織損害，而Treg細胞（調(diào)節(jié)性T細胞）通過產(chǎn)生抗炎細胞因子(如IL-10)抑制急性腦損傷所引發(fā)的炎癥反應，從而產(chǎn)生積極作用[22,24]。AIS常引起包括淋巴細胞減少在內(nèi)的全身性免疫抑制，而淋巴細胞數(shù)量減少可能是對全身應激的一種反應。應激反應過程中，交感神經(jīng)張力增加，內(nèi)源性皮質(zhì)醇物質(zhì)釋放，其水平的升高，抑制淋巴細胞生成并促進其凋亡進而使淋巴細胞數(shù)目逐漸減少[25-26]。國外的一項研究提出，在AIS后48～72 h中性粒細胞計數(shù)高而淋巴細胞計數(shù)低，被認為是腦卒中預后不良的預測因子[27]。Kim等[7]對2008年11月至2013年3月出現(xiàn)癥狀后72 h內(nèi)就診的1219例AIS患者進行了回顧性和觀察性分析，發(fā)現(xiàn)入院時高水平的白細胞計數(shù)和中性粒細胞與腦卒中嚴重程度相關，而較低水平的淋巴細胞計數(shù)與入院后第1周的神經(jīng)功能改善不良相關（P＜0.05），與3個月后患者預后不良相關（OR=0.706，P=0.020）。該研究提示，淋巴細胞計數(shù)較低與早期神經(jīng)功能改善較差和長期預后不良有關。

四、中性粒細胞/淋巴細胞比值與AIS預后的關系

中性粒細胞/淋巴細胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)將中性粒細胞和淋巴細胞兩種亞型的預測信息整合在一起，其數(shù)值反應了機體的炎癥反應。此外，中性粒細胞釋放的炎性因子可能會引起淋巴細胞凋亡，NLR升高反應了中性粒細胞的激活[28]。因此，較于單一亞型，NLR具有更高的預測價值[8,29]。Tokgoz等[30]回顧性研究了151例首次AIS患者，以30 d內(nèi)死亡定義短期死亡率，經(jīng)過比例風險回歸模型（COX回歸模型）分析，梗死體積、NLR和NIHSS評分是死亡率的獨立預測因子；通過連續(xù)變量線性回歸分析，NLR與NIHSS評分呈中度相關（r=0.44，P=0.001），梗死體積與NLR呈正相關(r=0.34，P=0.001)，大梗死面積組NLR明顯高于中、小梗死面積組（P=0.001）。有研究表明超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）在AIS患者中顯著升高，并且與疾病的嚴重程度正相關[31]。一項針對230例急性腔隙性腦梗死患者的研究中，將入院1周內(nèi)NHISS評分增加≥2分定義為卒中進展，進展組NLR值明顯高于非進展組（P＜0.01）[32]。該研究提示，入院時NLR值的升高提示有可能發(fā)生病情進展，但該結(jié)論需要更多非局限于腔隙性腦梗死的研究支持。此外，Switonska等[3]將AIS患者hs-CRP和NLR聯(lián)合起來研究，發(fā)現(xiàn)hs-CRP≥3 mg/L的患者NLR值顯著升高，提示在預測AIS嚴重程度上NLR有可能成為hs-CRP的替代指標。此外Zhao等[33]發(fā)現(xiàn)高水平NLR與AIS患者出院時預后較差、住院時間延長和住院費用顯著增加相關（P＜0.001），可作為評估腦卒中經(jīng)濟風險的臨床實用指標。

五、單核細胞與AIS預后的關系

有研究表示單核細胞不僅有促進炎性損傷的作用，同時也是拮抗炎性反應和修復損傷組織的因素[34]。這是由于單核細胞擁有不同的亞型，不同亞型的單核細胞有較大的生理性差異，在AIS病理過程中發(fā)揮復雜、多樣的作用[35]?，F(xiàn)國際上習慣將單核細胞劃分為3類，經(jīng)典型（CD14++CD16-）、中間型（CD14++CD16+）和非經(jīng)典型（CD14+CD16++），其中經(jīng)典型占比接近90%[36]。經(jīng)典型單核細胞促進促炎因子表達及趨化蛋白活化，促使單核細胞浸潤聚集在缺血區(qū)，破壞血腦屏障，進一步加劇組織損傷，增大梗死面積[37]。中間型和非經(jīng)典型單核細胞亞型參與抗炎反應，促進組織重塑和修復，從而改善臨床預后。俞書紅等[34]收集521例AIS患者的臨床資料，以3個月時的改良Rankin量表評分3～6分定義為不良預后，與良好預后組相比，不良預后組單核細胞計數(shù)顯著升高（P=0.020）。多因素Logistic回歸分析表示，單核細胞計數(shù)是AIS不良預后的獨立影響因素 （95%CI：1.835～81.532，P=0.010）。該研究提示，以外周血單核細胞計數(shù)為一整體進行研究時，表達的多為經(jīng)典型單核細胞的促炎機制，進一步導致神經(jīng)功能惡化。Nadareishvili等[38]通過MRI觀察單核細胞計數(shù)增加與基線水平梗死面積較大和24 h內(nèi)梗死病灶增大相關，這可能與激活的單核細胞表達高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶9從而導致血腦屏障的破壞和損傷相關[39]。

六、總結(jié)

AIS后一定程度的白細胞計數(shù)升高是機體應對急性應激反應的保護性反射，但過度增多的白細胞可誘發(fā)炎癥反應引起進一步組織損傷。炎癥反應為AIS級聯(lián)反應中一個關鍵因素，炎癥細胞作為免疫遞質(zhì)參與了腦組織的缺血再灌注，而各種免疫細胞和炎性因子的參與對缺血腦組織造成了二次損傷。大量研究提示白細胞計數(shù)、中細粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR升高及淋巴細胞計數(shù)降低往往與AIS病情嚴重程度、不良預后相關，且NLR被認為是比單獨中性粒細胞計數(shù)或淋巴細胞計數(shù)更好的標志物。外周血中白細胞計數(shù)及亞型作為臨床檢測炎癥反應最傳統(tǒng)的觀察指標，實用且易于獲得。在AIS早期檢測外周血白細胞計數(shù)及分型，有利于臨床上觀察病情變化，盡早干預高?；颊撸_到更好的治療效果。而如何合理利用免疫調(diào)節(jié)機制，將炎癥反應控制在一個合理范圍內(nèi)，從而減輕AIS患者缺血腦組織的再次受損，又可避免因為機體免疫抑制而導致感染，這是需要進一步加以探索的地方。AIS的治療可能會采取靶向抑制炎癥治療，通過降低白細胞數(shù)量及功能來平衡炎癥反應，使神經(jīng)預后得到改善，從而進一步降低致死致殘率。但人體是復雜的綜合體，故探討單一的白細胞計數(shù)檢查對AIS的預后關系常略顯單薄，現(xiàn)有研究顯示白細胞計數(shù)聯(lián)合血糖監(jiān)測對AIS患者住院死亡率的預測價值比單獨檢測白細胞計數(shù)更有說服力[40]。因此在臨床上，應注意聯(lián)合其他臨床指標，進一步探討對AIS的預后的作用，以期為患者提供更好的治療。