藥物治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

李尹燊，梁 杰

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 整形外科，廣東 湛江，524000）

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性血管性腫瘤，發(fā)病率約為4%-5%，多見于早產(chǎn)、低出生體重的嬰幼兒，發(fā)病率女嬰更為多見[1]。嬰幼兒血管瘤多于出生后或出生后幾周左右出現(xiàn)，嬰幼兒血管瘤有其獨特的自然病史，包括增生期、消退期、消退完成期。絕大多數(shù)嬰幼兒血管瘤在嬰幼兒期出現(xiàn)快速增長，尤其在剛出生幾周和幾個月內(nèi)，然后進入緩慢消退期，并持續(xù)幾年[2、3]，且大多數(shù)嬰幼兒血管瘤在1歲以內(nèi)可以自然消退而無需治療。目前嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機制尚未明確。因部分嬰幼兒血管瘤自行消退后或治療不當致顏面部外觀欠佳、消退后遺留瘢痕、潰瘍甚至功能障礙等需積極干預及治療[4]。為應對治療不及時或治療不當給患兒家庭帶來了嚴重的心理及經(jīng)濟負擔，適時選用合宜的治療方法尤為重要。根據(jù)《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）》將血管瘤分為3個風險等級，分別為高風險，中度風險及低風險[5]。

目前，嬰幼兒血管瘤的治療手段主要有藥物治療（口服及局部外用）、激光、激光聯(lián)合藥物（口服或局部外敷）或局部注射糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物、介入及手術(shù)等。本文對現(xiàn)今常用的藥物治療嬰幼兒血管瘤做一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制的作用，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、代謝以及免疫功能。糖皮質(zhì)激素用于嬰幼兒血管瘤的治療并作為一線用藥已用了很長一段時間。Greenberger S[6]提出地塞米松抑制了人嬰兒血管瘤干細胞的血管生成潛能。皮質(zhì)類固醇還抑制血管瘤干細胞VEGF-A的表達，抑制血管瘤干細胞VEGF-A的表達抑制體內(nèi)血管生成。Hasan Q等[7]通過構(gòu)建體外模型提出糖皮質(zhì)激素可能通過上調(diào)細胞色素b（cytocytochrome，cyt b）cyt b、毛細血管生長抑制與細胞凋亡基因clusterin/apoipoprotein J （clust/apoJ）和白介素-6（IL-6）來調(diào)節(jié)血管生成?，F(xiàn)糖皮質(zhì)激素的應用已不再是一線用藥，目前主要用于在對普萘洛爾過敏、有呼吸、心血管問題或嚴重威脅生命的高風險的嬰幼兒血管瘤才選用糖皮質(zhì)激素。給藥方式有口服及局部注射等方法。因糖皮質(zhì)激素激素治療時間長且對患兒的生長發(fā)育等存在影響，不良反應有免疫抑制、胃腸道不適等。

2 β 腎上腺素能受體阻滯劑

2.1 普萘洛爾

普萘洛爾是一種親脂性的非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑，對 β1和 β2受體具有相同的親和力，缺乏內(nèi)在擬交感活性。自2008年Léauté-Labrèze等發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能有效治療嬰幼兒血管瘤后，普萘洛爾成為治療嬰幼兒血管瘤新的一線用藥[8]。其作用機制尚未明確，目前認為β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的機制可能是促進血管收縮、抑制血管增生及誘導內(nèi)皮細胞凋亡等[9]。Babiak-Choroszczak L等[10]通過對51名接受普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤患兒治療前、后的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）與治療前相比，治療期間和治療后VEGF和bFGF顯著降低。故提出普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的作用機制可能是通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）抑制血管生成，誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡和血管收縮。目前對于血管瘤位于顏面部、瘤體直徑大、高于皮膚表面、周圍組織變形等高風險的嬰幼兒患兒，無普萘洛爾相關(guān)禁忌癥，首選口服普萘洛爾治療。目前口服給藥的目標劑量為 1～3 mg/（kg·d），有效率在60%～97%，達到穩(wěn)定療效的治療時間多在 6 個月以上[11,12]。對于位于軀干、手足、腋窩及頸部等表淺的血管瘤患兒，可采用局部普萘洛爾外涂，一般每天3次，持續(xù)用藥 3～6 個月或至瘤體顏色完全消退。報道不良事件包括無癥狀低血糖、低血壓和低心率，支氣管痙攣，氣喘、一過性呼吸困難、喘鳴、睡眠障礙、失眠、嗜睡、多汗，胃食管返流，胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉），輕度的肝功能損害，過敏性皮疹，增加感染性疾病發(fā)病率等[13,14]。普萘洛爾現(xiàn)廣泛應用于治療嬰兒血管瘤，因其可跨越血腦屏障，并可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，且對患兒的記憶等具是否存在影響尚不明確。

2.2 噻嗎洛爾

噻嗎洛爾是一種非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑，Guo S等[15]早于2010年已提出噻嗎洛爾可用于淺表性血管瘤的治療。Painter SL等[16]報道使用馬來酸噻嗎洛爾溶液成功治療眼周血管瘤。目前多以噻嗎洛爾滴眼液用于淺表性嬰幼兒血管瘤的外用治療。Danarti R等[17]報道外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾對淺表嬰幼兒血管瘤的治療作用明顯優(yōu)于外用皮質(zhì)類固醇。胡騰等[18]對噻嗎洛爾外用治療嬰幼兒血管瘤相關(guān)文獻行meta分析后得出噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效,且與普萘洛爾治療效果差異不大,前者的不良反應發(fā)生率相對更低。目前主要用于表淺的中度風險的嬰幼兒血管瘤,涂抹于瘤體表面，每日2-4 次。仇雅璟等[19]報道103例外用酸噻嗎洛爾凝膠治療淺表型嬰幼兒血管瘤安全有效，其中有3例局部皮膚發(fā)紅、蛻皮等，1例出現(xiàn)輕度氣急，故外用噻嗎洛爾也應注意排除支氣管哮喘等患兒。

2.3 納多洛爾

納多洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，因其親水性，不通過血腦屏障，Villalba-Moreno AM等[20]報道了嬰幼兒血管瘤患兒在普萘洛爾治療時的不良反應主要有過敏和睡眠障礙，改用納多洛爾治療后普萘洛爾相關(guān)的不良反應消失，且治療效果良好。Bernabeu-Wittel J等[21]報道改服納多洛爾治療嬰幼兒血管瘤可緩解與口服普萘洛爾引致的睡眠障礙。納多洛爾主要用于予普萘洛爾治療后出現(xiàn)不良反應的患兒，但也應注意與納多洛爾相關(guān)的不良反應如低體溫、胃腸道癥狀等[22]。

2.4 阿替洛爾

阿替洛爾為親水性的選擇性 β腎上腺素能受體阻斷劑，Ji Y等[23]提出重度睡眠障礙是普萘洛爾停藥的最常見原因，接受阿替洛爾治療期間未出現(xiàn)相關(guān)的不良反應，可替代普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤。Bayart Cheryl B 等[24]報道阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效與普萘洛爾相同，且發(fā)生支氣管痙攣的風險更低。Wang Q[25]回顧近年來阿替洛爾相關(guān)文獻報道總結(jié)出阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤時最常見的不良反應是胃腸道癥狀如便秘、腹瀉和嘔吐等，而未出現(xiàn)與普萘洛爾相關(guān)的不良事件，如低血糖、支氣管痙攣、心動過緩和低血壓等?，F(xiàn)阿替洛爾主要用于有普萘洛爾相關(guān)不良反應的嬰幼兒血管瘤患兒。

2.5 美托洛爾

美托洛爾是高選擇性的β1受體阻滯劑，仇雅璟[26]等報道過美托洛爾凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤，獲得了較好的治療效果，且用藥局部未出現(xiàn)紅斑、瘙癢及破潰等不良反應。R?ssler J等[27]提出β1受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤有效的原因可能與血管瘤β1受體mRNA的表達比β2受體高，且血管瘤來源的干細胞的β1受體mRNA的表達亦高于β2受體。高選擇性的美托洛爾外用治療能起到治療淺表性嬰幼兒血管瘤患兒的同時降低誘發(fā)支氣管哮喘及加重心臟疾患等風險。

3 其他具有治療血管瘤作用的藥物

3.1 博來霉素

博來霉素是輪狀鏈絲菌培養(yǎng)液中提得的一種糖肽類抗生素。具有抗菌作用、抗病毒作用及抗腫瘤作用。現(xiàn)今使用于治療血管瘤的多為博來霉素A5即平陽霉素，抗瘤譜廣。其作用機制是使 DNA鏈斷裂從而影響 DNA的功能。最嚴重的不良反應是肺部毒性，發(fā)生率為5%-10%，與劑量有關(guān)，主要表現(xiàn)為肺炎樣癥狀及肺纖維化[28]，死亡率較高，還可致腫瘤局部疼痛，少數(shù)患者還可以出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等。俞曙星等[29]報道博來霉素注射后，接受注射部位疼痛,腫脹、輕度腹瀉、發(fā)熱、嚴重者繼發(fā)局部感染,出現(xiàn)潰瘍。劉學鍵等[30]報道了203例應用新劑型平陽霉素治療行瘤體內(nèi)注射治療嬰幼兒血管瘤，療效確切，且未見明顯不良反應，提出了可用于口服普萘洛爾療效不佳的病例的后續(xù)治療。

3.2 伊曲康唑

伊曲康唑為三唑類抗真菌藥，Chong等[31]提出有伊曲康唑抗血管瘤作用其機制可能是將內(nèi)皮細胞阻滯在G1 期,且選擇性抑制血管內(nèi)皮細胞增生的作用。舒虹等[32]報道口服伊曲康唑?qū)胗變貉芰鼍哂幸欢ǖ淖饔?，但療效不及口服普萘洛爾。Chen S[33]提出伊曲康唑治療嬰幼兒血管瘤的機制可能是通過降低了血小板源性生長因子D水平，抑制了血小板源性生長因子β的活化，抑制了PI3K、Akt、4E-BP1、p70S6K等對嬰幼兒血管瘤細胞生長和存活具有重要意義的下游效應因子。Ran Y[34]等報道了6例嬰幼兒血管瘤患兒在為期三個月的治療期間，患兒依從性良好且副作用輕微且有限，認為伊曲康唑在體內(nèi)外均能抑制某些腫瘤的血管生成和腫瘤生長。目前伊曲康唑在臨床上主要用于抗真菌感染性疾病的治療?？诜燎颠蛑委熒L迅速且位于特殊部位的嬰幼兒血管瘤是否有效，需要更大的樣本量及更多的臨床研究。

3.3 咪喹莫特

咪喹莫特是屬于咪唑喹啉類的是一個小分子免疫調(diào)節(jié)劑。Rocco R等[35]報道,咪喹莫特可影響血管瘤內(nèi)皮細胞功能,且可誘導血管瘤內(nèi)皮細胞凋亡。臨床上主要以5%咪喹莫特乳膏外涂用于治療淺表性血管瘤，Qiu Y[36]等通過實驗對比噻嗎洛爾與咪喹莫特治療淺表性嬰幼兒血管瘤，前者的不良反應更少。Hu Li等[37]曾報道過5%咪喹莫特乳膏與0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑治療淺表性嬰幼兒血管瘤的療效差于后者。Jiang C等[38]提出咪喹莫特治療帶來的不良反應有局部紅斑、水腫、瘙癢、潰瘍及瘢痕形成等。Qiu Y等報道了224例淺表嬰幼兒血管瘤患兒中9例應用5%咪喹莫特乳膏治療后出現(xiàn)嚴重的局部反應。其中4例患兒在遺留有永久性的脫色瘢痕[39]。5%咪喹莫特乳膏治療淺表性嬰幼兒血管瘤及混合性嬰幼兒血管瘤淺表病變安全有效，不良反應主要是皮膚紅斑和結(jié)痂[40]。目前認為，咪喹莫特治療淺表性嬰幼兒血管瘤療效不及噻嗎洛爾且不良反應更多，尤其是后期皮膚的不良反應。

4 總結(jié)

嬰幼兒血管瘤作為一種嬰幼兒時期常見的疾病，患兒家屬多盼望能盡快治療，以免因治療不恰當或不及時，影響容貌外觀甚至導致功能受限，給患兒家庭帶來沉重的負擔。但并非所有嬰幼兒血管瘤都必須進行治療，現(xiàn)國內(nèi)專家主張低風險、無明顯增生趨勢的患兒，可采用觀察療法，或可考慮選用外用藥物治療；對于血管瘤生長迅速及中度風險的患兒則應盡快治療，外用β受體阻滯劑治療或脈沖染料激光；高風險則應系統(tǒng)用藥，首選口服普萘洛爾，若有禁忌則選用口服糖皮質(zhì)激素。由此可見，嬰幼兒血管瘤的治療應從患兒自身情況以及血管瘤生長部位、大小、厚薄等，選用合適的治療方法。

至今，嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機制及目前常用的治療藥物的確切作用機制尚未明確，仍在不斷探索中迂曲前進，當隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展、基礎(chǔ)研究的不斷深入及臨床應用的不斷實踐，治療嬰幼兒血管瘤的方法及手段將不斷革新，更為安全有效的藥物將會出現(xiàn)。