瘢痕疙瘩的臨床治療與預(yù)防最新研究進(jìn)展

羅銀利，金哲虎，皮龍泉，李初穎，金美彤

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 皮膚科，吉林 延吉，133000）

瘢痕疙瘩是機(jī)體在創(chuàng)傷修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過量沉積[1]所形成的一種病理性瘢痕，多表現(xiàn)為瘙癢和刺痛等癥狀，根據(jù)嚴(yán)重程度和發(fā)病部位不同還可導(dǎo)致其他身體不適或心理疾病，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。瘢痕疙瘩通?？梢跃徛掷m(xù)增長數(shù)年，增長情況有個(gè)體差異，主要好發(fā)于人體內(nèi)張力較高的部位，如前胸壁、肩背及下頜部等[2,3]，也可能是炎癥性疾病的后遺癥，一般不會自行消退[4]。因其有類腫瘤性和術(shù)后復(fù)發(fā)率高的特征，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生和科研工作者的研究熱點(diǎn)。當(dāng)前治療瘢痕疙瘩的方法有很多，主要有手術(shù)治療、藥物治療、物理治療、心理治療以及其他新型療法?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，對瘢痕疙瘩的臨床治療和預(yù)防最新研究進(jìn)展予以簡要綜述。

1 治 療

1.1 手術(shù)治療

手術(shù)切除可以緩解瘢痕攣縮和局部張力，建議使用能最大限度減少炎癥反應(yīng)的操作方法，術(shù)中應(yīng)將切口置于低張力區(qū)域，以減少纖維增生性反應(yīng)。因單純切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高[5]，故一般常采用聯(lián)合療法，例如手術(shù)切除聯(lián)合放射治療、手術(shù)切除聯(lián)合糖皮質(zhì)激素注射治療等。近幾年來則多采用三聯(lián)療法，例如手術(shù)切除后放療聯(lián)合激素注射治療、手術(shù)切除后放療聯(lián)合肉毒素A注射治療等,其治療效果更佳，患者的滿意度也更高，是目前常用的瘢痕疙瘩治療方法，手術(shù)切除預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的綜合治療已成為瘢痕疙瘩的一線療法。

1.2 藥物治療

1.2.1 皮質(zhì)類固醇激素有研究[6]表明糖皮質(zhì)激素對生長期瘢痕疙瘩療效更佳，因其操作簡便，廣泛應(yīng)用于臨床，目前仍是治療瘢痕疙瘩的一線方案。其通過對TGF-β1 的滅活，使成纖維細(xì)胞的增殖受到抑制，膠原酶活化和膠原降解而發(fā)揮作用[7]，局部注射于瘢痕疙瘩內(nèi)可改善瘢痕硬度，縮小瘢痕體積和厚度，減輕局部炎癥、緩解疼痛及瘙癢癥狀等[2]。曲安奈德是最常用于瘢痕疙瘩治療的糖皮質(zhì)激素，Khalid 等[8]對120 名瘢痕疙瘩患者采用了局部曲安奈德注射治療和局部曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合注射治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究表明聯(lián)合治療效果更好，復(fù)發(fā)率更低。

1.2.2 抗腫瘤藥物治療瘢痕疙瘩具有良性腫瘤的特征，因此抗腫瘤藥物同樣對瘢痕疙瘩的治療也有一定效果。如5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、博來霉素等。5-氟尿嘧啶[9]可以通過抑制成纖維細(xì)胞的生長和TGF-β1 信號的傳導(dǎo)，降低I 型膠原的表達(dá)來改善瘢痕疙瘩。單用5-氟尿嘧啶或聯(lián)合曲安奈德的臨床試驗(yàn)研究表明瘢痕疙瘩及其癥狀明顯得到了減輕，尤其對5 年內(nèi)新出現(xiàn)的瘢痕疙瘩效果最佳[10]。絲裂霉素C[11]也是治療瘢痕疙瘩的一種很有前途的藥物，特別是用于術(shù)后的輔助治療，它通過形成DNA 雙螺旋鏈的交聯(lián)來抑制DNA 的合成，從而使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖受到抑制。博來霉素[12]通過誘導(dǎo)DNA 斷裂，促使細(xì)胞凋亡，減少TGF-β1 的刺激，抑制膠原的合成，并使成纖維細(xì)胞的活性降低，從而縮小瘢痕厚度，改善其柔韌性，緩解瘙癢、疼痛等癥狀，目前已作為治療瘢痕疙瘩的方法應(yīng)用于臨床。

1.2.3 A 型肉毒素治療Kasyanju 等[13]的實(shí)驗(yàn)研究表明，A 型肉毒素可抑制TGF-β1 的生成，延緩成纖維細(xì)胞的增殖速度，能有效抑制瘢痕疙瘩術(shù)后的增生，降低手術(shù)切口局部張力，降低術(shù)后瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率。

1.2.4 透明質(zhì)酸胎兒皮膚中透明質(zhì)酸含量越高，其滲透性越強(qiáng)，越有利于損傷后成纖維細(xì)胞的大量涌入，透明質(zhì)酸提供的多孔結(jié)構(gòu)可使細(xì)胞之間的距離更大，降低它們對來自鄰近細(xì)胞的抑制信號的敏感性。透明質(zhì)酸對瘢痕疙瘩的治療是通過抑制成纖維細(xì)胞的過度增殖以及ECM 的過度沉積來發(fā)揮作用的[14]。

1.2.5 免疫調(diào)節(jié)劑干擾素、他克莫司、咪喹莫特、曲尼司特等免疫調(diào)節(jié)劑有明顯的抑制膠原蛋白合成的作用，臨床上已應(yīng)用于治療瘢痕疙瘩。干擾素是參與多種過程的細(xì)胞因子，在各種類型的細(xì)胞中都具有抗增殖、抗纖維化和抗病毒作用。已有研究表明，對于預(yù)防瘢痕疙瘩的術(shù)后復(fù)發(fā)皮下注射干擾素比曲安奈德更有效。然而，注射時(shí)產(chǎn)生的疼痛可能需要局部麻醉[15]，在活體內(nèi)，干擾素已被證明能有效改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的外觀，并減少切除后瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率[16]。他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，已知與炎癥和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，它可阻止膠原蛋白在人真皮成纖維細(xì)胞中的表達(dá)，也可減輕器官移植后纖維化的發(fā)生，也可用于治療特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)等免疫相關(guān)性疾病。他克莫司具有多種治療瘢痕疙瘩的潛在靶點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)研究表明[17]，其通過下調(diào)TGF-β1 受體，使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的TGF-β/Smad 信號通路受到阻斷，從而降低瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和膠原蛋白的產(chǎn)生。咪喹莫特是一種局部應(yīng)用的免疫調(diào)節(jié)劑，是Toll 樣受體7(TLR7)的激動劑。通過TLR7 的激活，咪喹莫特的局部應(yīng)用可產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6 和IL-12 等炎癥細(xì)胞因子，通過這些炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)瘢痕疙瘩組織中促凋亡因子的表達(dá)[18]。曲尼司特作為一種抗過敏藥物，已有研究證明其對治療瘢痕疙瘩也有一定療效[19]，曲尼司特對單個(gè)小瘢痕疙瘩的療效較弱，對大面積瘢痕疙瘩效果較好，可能是因?yàn)檫@些患者中存在促進(jìn)瘢痕疙瘩形成的全身性因素，因此可以通過系統(tǒng)口服曲尼司特來緩解癥狀。Chuang 等[20]的研究表明，曲尼司特是通過抑制細(xì)胞增殖和ECM 的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制I 型和III 型膠原、纖維化細(xì)胞因子、TGF-β1 而發(fā)揮其治療作用的。

1.2.6 維拉帕米作為一種鈣離子通道拮抗劑，常用于治療高血壓和心律失常。Ahuja 等[21]的研究表明維拉帕米能使疤痕疙瘩軟化、變平，與曲安奈德相比，維拉帕米的副作用較少，復(fù)發(fā)率較高，兩者的聯(lián)合治療可取得長期且穩(wěn)定的效果。維拉帕米能夠通過解聚肌動蛋白細(xì)絲，將成纖維細(xì)胞的形態(tài)從兩極改變?yōu)榍蛐危黾覧CM 中前膠原酶的合成，從而使膠原的降解增加[22]。

1.2.7 中醫(yī)中藥局部膏藥治療瘢痕疙瘩已有四十余年歷史，是我國著名中醫(yī)大師趙炳南前輩傳下來的。藥膏主要是由黑醋、五倍子、蜈蚣及蜂蜜配制而成，可使瘢痕疙瘩患者的自覺癥狀顯著減輕，皮損變平和縮小。從天然植物中提取的有效抗瘢痕成分積雪草酸，已有研究表明其具有抗肝纖維化的作用。戴岳等[23]的體外實(shí)驗(yàn)研究表明積雪草酸能有效抑制瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原蛋白的合成。

1.3 物理治療

1.3.1 放射療法單純放射治療瘢痕疙瘩因其復(fù)發(fā)率高、有效率低，很少作為單一方法應(yīng)用。Bian 和Ogawa 的[24,25]研究表明術(shù)后放射治療可顯著降低單純手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率。例如，在瘢痕疙瘩切除后1周內(nèi)完成生物有效劑量(BED)至少為30Gy 的放射量治療，患者的復(fù)發(fā)率可降低到10%或更低(而單純術(shù)后復(fù)發(fā)率為50-80%)。Caccialanza 等[26]認(rèn)為其機(jī)制可能是放射治療能有效抑制膠原蛋白的合成和成纖維細(xì)胞的增殖。

1.3.2 激光治療目前臨床上普遍認(rèn)為激光治療瘢痕疙瘩的療效肯定、不良反應(yīng)輕，是目前改善瘢痕疙瘩外觀的優(yōu)先選擇。主要包括二氧化碳激光（波長10 600 nm）、脈沖染料激光(PDL，波長585 nm[27]或595 nm[28])和摻釹釔鋁石榴激光（YAG，波長532 nm[28]或1064 nm[29])，其中以脈沖染料激光效果最佳，通過抑制成纖維細(xì)胞的增值、III 型膠原沉積以及組胺的釋放，促進(jìn)瘢痕疙瘩組織的降解[30]。

1.3.3 病灶內(nèi)冷凍病灶內(nèi)冷凍療法是一種針對瘢痕疙瘩的新穎治療技術(shù)，使用空心針將冷凍劑直接涂在疤痕疙瘩深層的真皮中對其進(jìn)行內(nèi)部冷凍，可以縮小瘢痕疙瘩的體積，緩解患者的疼痛和瘙癢癥狀[31]。

1.4 心理治療

在巨大疤痕疙瘩患者和兒童瘢痕疙瘩患者中可能會出現(xiàn)心理健康問題[32]。開導(dǎo)患者接受自己的外表，減輕瘢痕疙瘩給患者帶來的心理創(chuàng)傷是很有必要的。及時(shí)的心理疏導(dǎo)以及生活健康指導(dǎo)將有助于提高瘢痕疙瘩患者的生活質(zhì)量。

1.5 新型療法

1.5.1 超聲聯(lián)合4-HPR 微泡N-（4-羥基苯基）維生素甲酰胺（4-HPR）是一種維甲酸的類似物，對多種侵襲性生長的細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性，有抑制細(xì)胞增殖和惡性腫瘤生長的作用。4-HPR 的疏水性使其生物利用度較低，嚴(yán)重阻礙了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體可以包裹難溶性的分子，使其在生理介質(zhì)中溶解，以最大限度提高其生物活性[33]。脂質(zhì)微泡是一種與超聲微泡相結(jié)合的脂質(zhì)體，廣泛應(yīng)用于成像和給藥?？梢酝ㄟ^將藥物裝載到脂質(zhì)體中來提高4-HPR 的水溶性，還可以觸發(fā)藥物的釋放，在超聲波的幫助下促進(jìn)細(xì)胞對4-HPR 的攝取，提高藥物的生物利用度[34]。Wang 等[35]的實(shí)驗(yàn)研究表明，4HPR 脂質(zhì)微泡（4HPR-LM）可顯著誘導(dǎo)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的凋亡，使瘢痕疙瘩的生長得到有效抑制。提示超聲引導(dǎo)下的脂質(zhì)微泡有可能成為局部輸送4HPR用于抗瘢痕疙瘩治療的良好載體。

1.5.2 脂質(zhì)體負(fù)載紫杉醇-膽固醇復(fù)合物紫杉醇(PTX)是一種天然的二萜生物堿類抗癌藥物，已有報(bào)道其具有抗纖維化的作用，但其較強(qiáng)的疏水性給其臨床應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。Wang 等[36]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)研究表明，運(yùn)用薄膜-超聲法制備的PTX 膽固醇脂質(zhì)體載（PTXL），可以有效提高PTX 的水溶性，使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的遷移、增殖和侵襲受到抑制，瘢痕疙瘩組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使瘢痕疙瘩的生長受到抑制。

2 預(yù) 防

2.1 硅 酮

國際疤痕管理咨詢小組達(dá)成的共識認(rèn)為硅酮是預(yù)防疤痕疙瘩形成的首選措施[37]。硅酮通過增加壓力，減少瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生成；增加水合作用，使新鮮瘢痕軟化、變平，降低傷口皮膚表面張力，能有效預(yù)防疤痕疙瘩的產(chǎn)生[38]。

2.2 壓力療法

包括紐扣按壓、壓力耳環(huán)、彈性膠帶等方式，常用于預(yù)防耳部或非功能部位瘢痕疙瘩的形成，研究表明[39]壓力療法可能是通過對疤痕內(nèi)和附近的血管施加壓力減少了疤痕處血液、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)來發(fā)揮作用的。進(jìn)入瘢痕的血流量減少，進(jìn)而也減少了免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等炎癥因子的流入和局部循環(huán)；同時(shí)，缺氧又可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞和膠原的分解，減少瘢痕的水合作用，進(jìn)而穩(wěn)定肥大細(xì)胞，減少新生血管的生成。由于膠原間的內(nèi)聚力降低和膠原酶活性的增加，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞變性和瓦解，縮短了瘢痕形成的時(shí)間，提高了透明質(zhì)酸的水平，有助于預(yù)防疤痕疙瘩的形成[40]。

2.3 減張療法

降低傷口張力也是有效預(yù)防瘢痕疙瘩形成的方法[41]，通過減張縫合和減張裝置可以改善疤痕外觀、厚度、柔韌性，能有效預(yù)防張力因素誘導(dǎo)傷口愈合時(shí)瘢痕疙瘩的形成。

3 展 望

隨著基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的發(fā)展，瘢痕疙瘩的病因和發(fā)病機(jī)制逐漸被人們所認(rèn)知，相繼也出現(xiàn)了許多新的治療方法，其中超聲波聯(lián)合藥物治療瘢痕疙瘩就是一種很好的新型療法,它克服了單一用藥的局限性,并結(jié)合了經(jīng)過美國FDA許可的超聲波聯(lián)合治療，使局部病灶部位的細(xì)胞能更均勻、更迅速的吸收藥物,同時(shí)還可使纖維蛋白酶的活性降低,有效地抑制了瘢痕疙瘩的增生。此技術(shù)應(yīng)用前景良好,為瘢痕疙瘩患者的治療帶來了福音。相信在我們的共同努力下，未來將會有更有效、更規(guī)范的方法來治療和預(yù)防瘢痕疙瘩。