個(gè)性化骨植入醫(yī)療器械質(zhì)量控制及技術(shù)評價(jià)研究*

孫嘉懌 郭曉磊 劉斌 張世慶*

由于增材制造技術(shù)在骨科器械的廣泛應(yīng)用，使得個(gè)性化骨植入醫(yī)療器械（以下簡稱“個(gè)性化骨植入器械”）逐漸顯現(xiàn)了其市場應(yīng)用價(jià)值。個(gè)性化骨植入器械主要是為了滿足患者在骨、關(guān)節(jié)部位有特殊病損或特殊解剖結(jié)構(gòu)的臨床需求而由生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同研制的骨科植入器械，以達(dá)到提高指定患者診療效果的目的。個(gè)性化骨植入器械與設(shè)計(jì)定型的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械在設(shè)計(jì)開發(fā)過程、生產(chǎn)工藝等方面都有所不同，其個(gè)性化特點(diǎn)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)不能完全通過標(biāo)準(zhǔn)化器械的設(shè)計(jì)開發(fā)、驗(yàn)證、確認(rèn)等環(huán)節(jié)得到確認(rèn)，從而增加了其臨床使用的未知風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械質(zhì)量控制和技術(shù)評價(jià)在個(gè)性化植入器械適用性方面存在一定不足，本文基于標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系[1]經(jīng)驗(yàn)及個(gè)性化骨植入器械的技術(shù)發(fā)展，對個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量控制和技術(shù)評價(jià)方面需關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行了相關(guān)研究，以期為監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)等相關(guān)人員提供指導(dǎo)和參考。

1 個(gè)性化骨植入器械的特點(diǎn)

個(gè)性化骨植入器械可滿足患者的特殊需求，與標(biāo)準(zhǔn)化骨植入器械相比，兩者所應(yīng)滿足的安全、有效基本原則是相同的，但由于個(gè)性化骨植入器械不具備上市前產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型、規(guī)?；慨a(chǎn)以及上市后可即刻使用等標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的特點(diǎn)，需在標(biāo)準(zhǔn)化骨植入器械的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)。

由標(biāo)準(zhǔn)化向個(gè)性化的轉(zhuǎn)變，對個(gè)性化骨植入器械的生產(chǎn)質(zhì)量管理及安全有效性評價(jià)方面提出了更多要求，在不同程度上增加了個(gè)性化骨植入器械全生命周期內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，相關(guān)人員應(yīng)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)防控意識，結(jié)合個(gè)性化骨植入器械產(chǎn)品特點(diǎn)，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)和人員、設(shè)備、文件管理、設(shè)計(jì)開發(fā)等環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，同時(shí)，積極開展性能評價(jià)、臨床評價(jià)等技術(shù)評價(jià)的研究。

2 個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量控制的關(guān)注點(diǎn)

2.1 機(jī)構(gòu)和人員方面

個(gè)性化骨植入器械的產(chǎn)品設(shè)計(jì)是生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的智慧和技術(shù)能力的有機(jī)結(jié)合，工程師和醫(yī)務(wù)人員的能力是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，工程師的能力和經(jīng)驗(yàn)積累可用于判定臨床需求的合理性和可實(shí)現(xiàn)性，醫(yī)務(wù)人員對器械設(shè)計(jì)的基本認(rèn)知及工作水平可用于判定產(chǎn)品設(shè)計(jì)是否滿足患者需要。個(gè)性化醫(yī)療器械可參考《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》[2]中對生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出的相關(guān)要求，在參與設(shè)計(jì)的醫(yī)務(wù)人員和工程人員分工、職責(zé)界限和溝通機(jī)制明確的基礎(chǔ)上，對各人員工作內(nèi)容及工作過程提出質(zhì)量控制要求，如產(chǎn)品的設(shè)計(jì)輸入、設(shè)計(jì)輸出結(jié)果必須經(jīng)過醫(yī)務(wù)人員的確認(rèn)，醫(yī)務(wù)人員和工程人員各自工作任務(wù)中需提供的信息應(yīng)明確，醫(yī)務(wù)人員和工程人員之間溝通的信息應(yīng)完整、準(zhǔn)確。

2.2 設(shè)備方面

個(gè)性化骨植入器械因其設(shè)計(jì)的多變性，在生產(chǎn)過程中無法形成統(tǒng)一的過程檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，需加強(qiáng)設(shè)備穩(wěn)定性控制，包括設(shè)備的軟硬件，如器械設(shè)計(jì)軟件、數(shù)據(jù)處理軟件、器械功能分析軟件、器械驗(yàn)證設(shè)備、性能檢驗(yàn)設(shè)備、器械生產(chǎn)設(shè)備等。即使這些軟硬件在事先已進(jìn)行充分的驗(yàn)證和確認(rèn)，實(shí)際應(yīng)用時(shí)也可能出現(xiàn)問題，如設(shè)計(jì)人員不同會使設(shè)計(jì)過程、數(shù)據(jù)處理過程及功能分析過程都與前期驗(yàn)證、確認(rèn)的內(nèi)容有所差異。因此，為避免這些差異引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)，過程監(jiān)測和控制就顯得尤為重要，除了在考慮設(shè)備誤差的前提下對設(shè)備進(jìn)行充分驗(yàn)證，還應(yīng)對設(shè)備的控制建立細(xì)致的、適宜的操作規(guī)程，包括相關(guān)的程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、工藝參數(shù)及精度控制等。

2.3 文件管理方面

個(gè)性化骨植入器械的數(shù)據(jù)種類有很多。如設(shè)計(jì)輸入的數(shù)據(jù)信息，包括患者數(shù)據(jù)、根據(jù)醫(yī)務(wù)人員需求所確定的器械設(shè)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)等;在器械設(shè)計(jì)生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的過程數(shù)據(jù)信息，包括圖像處理數(shù)據(jù)、測試分析數(shù)據(jù)、醫(yī)工交互數(shù)據(jù)等;最終應(yīng)用于臨床的器械數(shù)據(jù)信息，包括器械設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)設(shè)備參數(shù)、原材料信息等。個(gè)性化骨植入器械應(yīng)建立完整的、經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的基本設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫，同時(shí)存儲患者的數(shù)據(jù)和基于患者數(shù)據(jù)的器械設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是個(gè)性化骨植入器械的研究基礎(chǔ)，也是對產(chǎn)品可追溯性的保證，在產(chǎn)品發(fā)生不良事件時(shí)可重現(xiàn)產(chǎn)品，用于對不良事件的分析。除常規(guī)的文件管理外，應(yīng)加強(qiáng)個(gè)性化骨植入器械數(shù)據(jù)文件管理，包括個(gè)性化骨植入器械的過程文件和結(jié)果文件管理，與標(biāo)準(zhǔn)化器械的文件管理有所區(qū)分。

2.4 設(shè)計(jì)開發(fā)方面

個(gè)性化骨植入器械設(shè)計(jì)需求來源于臨床特定情況，且其設(shè)計(jì)人員組成發(fā)生變化，在個(gè)性化產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)中形成了一種獨(dú)特的醫(yī)工交互過程[3]，即醫(yī)務(wù)人員參與的過程。按照《YY/T 0287-2017 醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》醫(yī)療器械生命周期的概念來說，醫(yī)工交互過程貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)設(shè)計(jì)開發(fā)階段，并持續(xù)到產(chǎn)品的臨床使用，對醫(yī)工交互過程的良好控制是實(shí)現(xiàn)對個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量的保證。

醫(yī)工交互過程的控制應(yīng)有助于提高管理效率。醫(yī)工交互過程應(yīng)建立流程圖和程序文件，明確各項(xiàng)工作的觸發(fā)條件、必經(jīng)步驟及結(jié)束條件，可通過醫(yī)工交互在器械的全生命周期中發(fā)生的階段，確定醫(yī)務(wù)人員和工程人員的工作任務(wù)，從而確定醫(yī)工交互的內(nèi)容。醫(yī)工交互的兩個(gè)關(guān)鍵過程是從臨床需求到設(shè)計(jì)輸入、從設(shè)計(jì)輸出到設(shè)計(jì)確認(rèn)的過程，以及產(chǎn)品應(yīng)用后的隨訪結(jié)果用于下一次產(chǎn)品設(shè)計(jì)的過程。例如，在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，臨床影像數(shù)據(jù)信息、解剖結(jié)構(gòu)三維模型重建、手術(shù)方案、器械組件及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)驗(yàn)證、設(shè)計(jì)評審、設(shè)計(jì)確認(rèn)及設(shè)計(jì)修改等內(nèi)容都需要工程師與醫(yī)務(wù)人員建立連接，由于產(chǎn)品設(shè)計(jì)在工程上的限制，需通過醫(yī)工交互實(shí)現(xiàn)臨床需求與器械設(shè)計(jì)之間的平衡。

醫(yī)工交互過程的控制應(yīng)有助于加強(qiáng)醫(yī)工溝通交流的有效性。在溝通過程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)能讓工程師從手術(shù)角度充分理解個(gè)性化骨植入器械在手術(shù)上的可操作性及在患者體內(nèi)的可行性，工程師應(yīng)對器械設(shè)計(jì)過程中的操作和問題進(jìn)行講解，最終雙方通過設(shè)計(jì)生產(chǎn)角度及醫(yī)學(xué)角度達(dá)成共識。

3 個(gè)性化骨植入器械技術(shù)評價(jià)的關(guān)注點(diǎn)

個(gè)性化骨植入器械技術(shù)評價(jià)的核心包括基本特征技術(shù)評價(jià)和實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)兩部分，為保證個(gè)性化骨植入器械的風(fēng)險(xiǎn)受益可接受，盡可能降低其風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品上市前完成對個(gè)性化骨植入器械基本特征的技術(shù)評價(jià)，確定產(chǎn)品基本設(shè)計(jì)特征，完成充分的性能評價(jià)和臨床評價(jià)，盡可能識別風(fēng)險(xiǎn)，做好風(fēng)險(xiǎn)防控。在產(chǎn)品上市后，再根據(jù)不同的患者需求，在基本特征設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上增加滿足特定患者病損的個(gè)性化設(shè)計(jì)特征，完成實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品的技術(shù)評價(jià)。

3.1 個(gè)性化骨植入器械基本特征的技術(shù)評價(jià)

個(gè)性化骨植入器械基本特征是基于其預(yù)期用途確定的，一般包括以下幾個(gè)方面，如基本結(jié)構(gòu)單元、材料表征、生產(chǎn)工藝、機(jī)械性能、生物學(xué)性能等[4-6]，在進(jìn)行充分的安全性和有效性評價(jià)之后，確定基本特征設(shè)計(jì)，形成相應(yīng)的設(shè)計(jì)輸入、設(shè)計(jì)驗(yàn)證、設(shè)計(jì)確認(rèn)及設(shè)計(jì)輸出等文件。需要注意的是，雖然患者不同導(dǎo)致個(gè)性化骨植入器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)不同，但產(chǎn)品預(yù)期的臨床適用范圍應(yīng)在產(chǎn)品上市之前確定，且需要進(jìn)行臨床評價(jià)。

以采用增材制造技術(shù)的多孔結(jié)構(gòu)的骨植入產(chǎn)品為例，產(chǎn)品基本結(jié)構(gòu)單元、產(chǎn)品材料、生產(chǎn)工藝、臨床適用范圍等無個(gè)性化差異的部分應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定。其主要包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等特征參數(shù);增材制造用金屬粉末的理化性能參數(shù)，如粉末的化學(xué)成分、粒徑分布等; 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，如增材制造工藝操作規(guī)程、產(chǎn)品后處理工藝的操作規(guī)程等; 根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，如用于四肢骨填充，可考慮進(jìn)行機(jī)械性能評價(jià)，如動靜態(tài)壓縮、剪切、扭轉(zhuǎn)性能，動態(tài)疲勞性能等。

對于個(gè)性化骨植入器械的臨床評價(jià)，可通過與已上市產(chǎn)品對比完成評價(jià)，也可通過臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)臨床評價(jià)[7]。對于病源有限或標(biāo)準(zhǔn)化骨植入器械無法替代的情況，一般個(gè)性化骨植入器械無法開展常規(guī)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，可考慮開展不少于10 例的臨床觀察研究。研究方案中應(yīng)針對個(gè)性化骨植入器械特點(diǎn)確定安全性指標(biāo)和有效性指標(biāo)，并對預(yù)期的臨床療效建立合理的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床隨訪時(shí)間應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預(yù)期目的確定，考慮到器械初始穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定性，通常不少于3 個(gè)月。為后續(xù)產(chǎn)品研究提供充分的臨床證據(jù)，更好地確認(rèn)產(chǎn)品的長期有效性和安全性，臨床觀察研究中的病例應(yīng)持續(xù)跟蹤隨訪。

個(gè)性化骨植入器械基本特征的技術(shù)評價(jià)是保障產(chǎn)品安全有效的重要技術(shù)證據(jù)。產(chǎn)品基本特征的技術(shù)評價(jià)需綜合考慮實(shí)際應(yīng)用中可能出現(xiàn)的性能最差情形，進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證模型設(shè)計(jì)，以盡可能保證實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品的臨床使用在已識別的風(fēng)險(xiǎn)防控范圍內(nèi)，減少非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)。

3.2 實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品的技術(shù)評價(jià)

基于已驗(yàn)證的個(gè)性化骨植入器械的基本特征，再根據(jù)實(shí)際臨床需求，所設(shè)計(jì)的實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品在臨床使用前也應(yīng)進(jìn)行技術(shù)評價(jià)，特別是產(chǎn)品功能性驗(yàn)證，如機(jī)械性能。實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品不能進(jìn)行破壞性的驗(yàn)證，其技術(shù)評價(jià)應(yīng)具有用時(shí)短、評價(jià)結(jié)果準(zhǔn)確度高的優(yōu)勢，以降低實(shí)際臨床應(yīng)用過程中因產(chǎn)品各異所引發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。因此，除通過嚴(yán)格控制產(chǎn)品設(shè)計(jì)評審及工藝過程控制外，還應(yīng)關(guān)注如下內(nèi)容。

應(yīng)考慮建立個(gè)性化骨植入器械基本特征的設(shè)計(jì)輸入的判定準(zhǔn)則，評價(jià)實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品是否在經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的基本特征范圍內(nèi); 確定非破壞性的性能評價(jià)項(xiàng)目，在進(jìn)行產(chǎn)品特征評價(jià)后即可用于臨床; 建立數(shù)字模擬方法，實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品功能性的模擬分析，該方法的可靠性驗(yàn)證應(yīng)與個(gè)性化骨植入器械基本特征技術(shù)評價(jià)同期進(jìn)行;產(chǎn)品植入人體以后并不是其生命周期的終結(jié)，應(yīng)收集產(chǎn)品的臨床操作過程、使用效果及是否發(fā)生不良事件、并發(fā)癥等臨床隨訪信息，用于個(gè)性化骨植入器械設(shè)計(jì)的改進(jìn)。

4 個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量控制及技術(shù)評價(jià)研究的幾點(diǎn)思考

4.1 完善個(gè)性化骨植入器械指導(dǎo)文件的建設(shè)

目前，我國個(gè)性化骨植入器械的發(fā)展已處于和其他國家并跑的狀態(tài)，《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》已經(jīng)對定制式醫(yī)療器械提出了基本要求，立足于我國對個(gè)性化骨植入器械的監(jiān)管現(xiàn)狀，放眼世界水平，可參考相關(guān)規(guī)定加強(qiáng)個(gè)性化骨植入器械的質(zhì)量控制和技術(shù)評價(jià)的研究，同時(shí)考慮在現(xiàn)有的監(jiān)管基礎(chǔ)上加強(qiáng)個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量控制及技術(shù)評價(jià)的監(jiān)管科學(xué)性，制定相關(guān)指導(dǎo)文件，幫助生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)用有效手段實(shí)現(xiàn)個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量體系的良好運(yùn)行，兼顧技術(shù)能力提升，建立對個(gè)性化骨植入器械風(fēng)險(xiǎn)動態(tài)精準(zhǔn)控制的保障措施。

4.2 深入個(gè)性化骨植入器械上市前研究

在充分認(rèn)識個(gè)性化骨植入器械全生命周期特點(diǎn)之后，不難發(fā)現(xiàn)，個(gè)性化骨植入器械實(shí)際包含了兩個(gè)設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和確認(rèn)的過程，即個(gè)性化骨植入器械基本特征的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和確認(rèn)，以及實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和確認(rèn)過程。因此，在產(chǎn)品上市前，應(yīng)形成科學(xué)的個(gè)性化骨植入器械技術(shù)評價(jià)的思路，著眼于個(gè)性化骨植入器械基本特征設(shè)計(jì)和臨床預(yù)期用途，明確性能驗(yàn)證和確認(rèn)過程的研究方法，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)制定產(chǎn)品要求; 充分識別個(gè)性化骨植入器械的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化個(gè)性化骨植入器械的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，引導(dǎo)個(gè)性化骨植入器械的質(zhì)量體系建設(shè)，準(zhǔn)確定位影響個(gè)性化骨植入器械的質(zhì)量控制要素，納入個(gè)性化骨植入器械的質(zhì)量管理體系中。

4.3 加強(qiáng)個(gè)性化骨植入器械上市后的監(jiān)管

由于個(gè)性化骨植入器械的產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用過程的多樣性，需要醫(yī)工交互過程中完成產(chǎn)品設(shè)計(jì)的確定和產(chǎn)品性能的確認(rèn)，為保證個(gè)性化骨植入器械的安全有效性，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品上市后的監(jiān)管。個(gè)性化骨植入器械屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)工交互過程的監(jiān)管，確保醫(yī)工交互程序有效、高效的執(zhí)行; 應(yīng)建立良好的產(chǎn)品可追溯制度，包括產(chǎn)品可追溯，以及產(chǎn)品在被植入前的信息可追溯，方便監(jiān)控個(gè)性化骨植入器械相關(guān)應(yīng)用數(shù)據(jù)，提高生產(chǎn)企業(yè)抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力，應(yīng)對不良事件的挑戰(zhàn)[8]; 應(yīng)重視對個(gè)性化骨植入器械上市后的臨床數(shù)據(jù)收集工作，建立個(gè)性化骨植入器械研究數(shù)據(jù)和應(yīng)用數(shù)據(jù)的連接，通過對臨床數(shù)據(jù)的隨訪和對不良數(shù)據(jù)的監(jiān)測，完成個(gè)性化骨植入器械研究的閉環(huán);鞏固對個(gè)性化骨植入器械質(zhì)量管理體系運(yùn)行的監(jiān)管策略，確保其機(jī)構(gòu)和人員、設(shè)備、文件管理、設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)、流通等方面所發(fā)生的變化在實(shí)際生產(chǎn)過程得到有效執(zhí)行。

5 總結(jié)

個(gè)性化骨植入器械雖與標(biāo)準(zhǔn)化器械的特點(diǎn)略有不同，產(chǎn)品上市后還會進(jìn)行產(chǎn)品新設(shè)計(jì)，但保證器械安全有效的原則和全生命周期的管理規(guī)律是一致的。目前，我國個(gè)性化骨植入器械監(jiān)管體系建設(shè)已逐步向國際領(lǐng)先水平靠攏，個(gè)性化骨植入器械的相關(guān)技術(shù)研究也在國家各項(xiàng)政策的鼓勵(lì)下得到迅速發(fā)展，同時(shí)個(gè)性化骨植入器械新工藝的應(yīng)用促使我國材料工藝技術(shù)水平提升，為我國材料工藝的發(fā)展提供了契機(jī)，如金屬粉末、PEEK 線材等。個(gè)性化骨植入器械全生命周期的各個(gè)過程都具有整體性、密切性和不可分割性，為更好地鼓勵(lì)個(gè)性化骨植入器械創(chuàng)新，拓寬新型材料工藝、生產(chǎn)工藝在個(gè)性化骨植入器械領(lǐng)域的應(yīng)用，應(yīng)更多地關(guān)注指導(dǎo)性和規(guī)范性文件，精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)管理和穩(wěn)定質(zhì)量體系運(yùn)行策略，新技術(shù)和新方法等內(nèi)容的研究，以及新技術(shù)和新方法等內(nèi)容的研究。