頸椎融合器的研究歷史與現狀*

楊毅 劉浩* 孟陽

自20 世紀50 年代Cloward、Smith 等[1-2]相繼報道以來，頸椎前路減壓融合術（anterior cervical decompression and fusion，ACDF）一直是治療頸椎退變性疾病的經典手術方式。早期的 ACDF 手術由于缺乏頸椎前路鋼板、椎間融合器（Cage）等內植物材料，術后患者需要輔助石膏外固定等長時間制動，且存在椎間隙高度丟失、植骨塊移位、植骨不融合等并發(fā)癥。隨著科技的進步，頸椎前路鋼板、Cage 等內植物的應用提高了即可穩(wěn)定性、支撐強度、植骨融合率，ACDF手術的臨床療效不斷提高，并發(fā)癥逐漸降低。本文就頸椎椎間融合器的歷史沿革、設計目的、分類及目前研究熱點的幾類融合器（多孔結構椎間融合器、零切跡椎間融合器、可降解椎間融合器）進行文獻綜述。

1 椎間融合器設計的歷史沿革

融合器設計以早期的植骨塊為雛形演變而來，Bagby[3]于1988 年率先設計了一種不銹鋼制作的有孔圓柱狀椎間融合器，并在馬的頸椎上成功實施手術。隨后融合器被率先用于人體腰椎融合，并在20 世紀90 年代開始應用于ACDF 手術中。早期的椎間融合器主要以一個具有中心空腔、側面或上下有開口的可填充植骨材料形狀設計，按外形分為螺紋結構和非螺紋結構。螺紋結構融合器是基于Cloward 在早期ACDF 手術中植骨塊形狀設計的，Sulzer Spinetech 公司在1992 年發(fā)布了一種填充自體骨的多孔鈦合金圓柱體螺紋結構融合器BAK-C[4]。非螺紋結構融合器主要為圓柱形和箱形融合器，設計來源于Smith 和Robinson[2]早期ACDF 手術中馬蹄形植骨塊，最初為矩形設計，表面粗糙，與三皮質髂骨塊相比具有更好的穩(wěn)定性。隨后箱形融合器出現梯形和楔形設計理念，梯形設計反向匹配終板以增加穩(wěn)定性，楔形設計前高后低能更好地恢復頸椎曲度。有研究者設計出一種中間為圓柱狀兩側帶扁平翼的椎間融合器（WING Cage），該融合器側翼的設計可以降低融合器下沉風險[4]。融合器外形設計的另一重大改進是零切跡設計，以Zero-P 椎間融合器和ROC 融合器為代表[5]。隨后，融合器的設計改進重點轉向融合器的材料與結構，聚醚醚酮（PEEK）材料融合器、可降解材料融合器、多孔結構融合器等一大批新型的融合器先后問世，成為頸椎融合器的研究熱點。

2 椎間融合器的設計目的

2.1 提高即可穩(wěn)定性

理想的融合器應當盡可能具有良好的即可穩(wěn)定性（屈、伸、側偏、旋轉）直至頸椎手術節(jié)段骨性融合。早期研究集中在椎間融合器的設計形狀對即可穩(wěn)定性的影響，隨后融合器增加設計有凸起、倒刺或螺釘，以增加融合器的穩(wěn)定性。

2.2 融合器的支撐作用

融合器應具有足夠的支撐強度，維持椎間隙的高度，避免融合器下沉造成椎間孔的下沉及頸椎曲度改變。融合器的支撐作用是短時間的，最終的支撐作用同樣依賴于骨性融合。融合器的支撐作用受多方面因素影響: 融合器尺寸、形態(tài)設計、彈性模量、融合器與終板匹配程度、接觸面積及椎體骨密度等[6-7]。

2.3 促進植骨融合

理想的融合器應當提供良好骨愈合的生物力學和生物學環(huán)境，一定程度的微動和應力刺激可以促進成骨，過多的應力遮擋則可能出現骨質吸收，不利于植骨融合[8]。自體髂骨為松質骨，具有骨誘導性和骨傳導性，被認為是最好的骨移植材料，現階段融合器采用涂層技術、多孔結構技術、使用特殊新材料、混合骨形態(tài)蛋白以及其他促進成骨的細胞或因子等多種方法來促進骨的生成和骨的長入[9-10]。

2.4 維持和糾正頸椎曲度

早期楔形設計的植骨塊旨在維持頸椎曲度，眾多的融合器采用前高后低的設計可更好地維持或者糾正頸椎曲度。

2.5 減少其他相關并發(fā)癥

零切跡椎間融合器的設計被認為可降低 ACDF 術后吞咽困難發(fā)生率[11]。

3 椎間融合器的分類

目前，已經用于基礎研究和臨床應用的頸椎融合器種類繁多，根據不同的分類標準有不同分類體系，大致可以根據融合器形態(tài)設計分類、融合器材質分類。

根據融合器形態(tài)設計分類可以分為螺紋結構融合器和非螺紋結構融合器，螺紋結構融合器為橫置的圓筒狀或螺紋狀，代表產品為BAK 融合器。非螺紋結構融合器主要為圓柱形融合器和箱形融合器，常見的有 CornerStone-SR 椎間融合器、WING Cage 等。此外，在外形設計上還具有一些特殊的融合器，如將鋼板和融合器固定在一起的一體化鋼板融合器（plate cage benezech，PCB）、將融合器前端與微型鋼板螺釘系統結合在一起的零切跡椎間融合器Zero-P、將自鎖定裝置與椎間融合器結合在一起自鎖式零切跡椎間融合器ROC。

融合器根據材質可以分為金屬類融合器和非金屬類融合器。目前，金屬類融合器材質主要為鈦合金; 非金屬類融合器主要有碳纖維融合器、聚醚醚酮（PEEK）融合器、可降解材料融合器及復合材料融合器等。PEEK 材料融合器是目前市面上比較主流的一類非金屬類融合器，其彈性模量較低、應力遮擋較小、內植物下沉風險降低、強度大、剛度高、生物相容性好且透過X 線光可清楚地顯示成骨情況[12]; 可降解材料融合器的主要材質是聚乳酸、聚乙醇酸及羥基磷灰石/左旋聚乳酸復合材料等;復合材料融合器是指將兩種或以上的材料復合制作融合器，以發(fā)揮各自的優(yōu)勢或產生新的作用優(yōu)勢，并改善單一材料的不足，如納米羥基磷灰石/聚酰胺66 復合材料等[13]。

4 常用的椎間融合器

4.1 多孔結構椎間融合器

多孔結構椎間融合器主要為骨小梁鉭金屬和多孔Ti-6Al-4V 合金兩大類。骨小梁鉭金屬是鉭金屬經氣化沉淀技術制作而成的具有高孔隙率的結構性生物材料，其內部結構非常類似骨組織。骨小梁鉭金屬融合器表面摩擦系數高，能夠提高其即可穩(wěn)定性; 彈性模量低，能減少其應力遮擋和假體下沉風險;高空隙率的結構能夠快速且廣泛地使軟組織及液體滲入并牢固地附著提供骨小梁長入的微環(huán)境[14]。目前，已經有多項研究顯示骨小梁鉭金屬融合器的良好療效，但是骨小梁鉭金屬融合器的遠期安全性和療效仍有待進一步研究[15-16]。另一類多孔Ti-6Al-4V 合金椎間融合器是一種由內部網格狀多孔結構的鈦合金制作而成的，彈性模量與骨組織接近、強度高、抗腐蝕，具有良好的組織相容性，其特殊的內部多孔結構可以促進骨的長入，在基礎實驗研究中已經觀察到細胞的長入和增殖[17]。目前，多孔結構椎間融合器仍主要停留在基礎研究階段，尚缺乏足夠的臨床證據驗證其促進骨小梁長入的能力。

4.2 零切跡椎間融合器

零切跡椎間融合器主要以將融合器前端與微型鈦板螺釘系統結合在一起的 Zero-P 零切跡椎間融合器和將自鎖定裝置與椎間融合器結合在一起的 ROI-C 自鎖式零切跡椎間融合器為代表。Zero-P 零切跡椎間融合器研究熱點主要集中在生物力學強度、融合器下沉、術后頸椎曲度、術后吞咽困難發(fā)生率及術后鄰近節(jié)段退變等方面。生物力學研究表明，單節(jié)段和多節(jié)段 Zero-P 椎間融合器固定組的生物力學強度均不及傳統鋼板固定組，但生物力學的差異性是否會導致臨床療效及融合率的差異仍存在爭議[18]。盡管有研究報道，利用 Zero-P 椎間融合器治療三節(jié)段和四節(jié)段頸椎病臨床療效可靠，其長節(jié)段固定生物力學強度、融合器下沉風險、術后頸椎曲度的保持和糾正能力等仍有待進一步研究考證[19-20]。一些研究者對 Zero-P 椎間融合器應用于頸椎骨科脫位患者也持有謹慎態(tài)度，尤其是對于那些存在明顯不穩(wěn)的患者[21]。Zero-P 椎間融合器的另外一個研究熱點是假體下沉，Duan 等[22]進行一項系統評價和Meta 分析結果顯示，Zero-P 組沉降率為17.8%，而傳統組只有5%。融合器下沉可能導致頸椎后凸畸形或頸椎曲度改變，但是也有研究認為其不會影響臨床療效和融合率[23]。目前，已經有多項研究和Meta 分析研究結果均顯示，Zero-P 椎間融合器相比傳統頸椎前路鋼板能降低患者術后吞咽困難發(fā)生率，這可能與零切跡設計減少了對食道的刺激和激惹有關[11,24]。橋形椎間鎖定融合器（ROI-C）是另一類零切跡融合器，其固定強度可能不如 Zero-P 椎間融合器的鎖定螺釘固定強度大，其臨床應用廣泛顯示其可靠的臨床療效[25]。盡管有研究報道ROI-C融合器應用于Hangman骨折患者療效可靠，但Hangman 骨折術中運用ROI-C 融合器復位難度可能增大[26]。零切跡椎間融合器設計主要為融合器外形與固定方式的革新，材質上仍主要為鈦合金材料結合PEEK 材料，目前已有大量臨床研究證實其安全性與有效性，充分顯示了其降低術后吞咽困難發(fā)生率能力，但零切跡椎間融合器在多節(jié)段ACDF 手術中的固定強度、糾正曲度能力仍存在爭議，尚需進一步研究。

4.3 可降解椎間融合器

可降解椎間融合器是近年來椎間融合器研究的熱點之一，目前主要的可降解材料有三大類:聚乙醇酸（PGA），是最早應用到臨床的可吸收材料，PGA 的缺點是分解速度較快，中間代謝產物使pH 降低，植入物周圍炎癥反應較明顯，局部表現有皮膚紅腫疼痛、破潰等無菌性炎癥表現，嚴重者形成竇道[27]。另外，其力學強度不足，在體內難以維持固定強度。PGA 目前主要用于制作可吸收縫線。聚乳酸（PLA），具有 3 種異構體（左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、混旋聚乳酸），聚乳酸在體內的降解時間約為3.5 年，降解后生產 乳酸經三羧酸循環(huán)后可以生產二氧化碳和水。Krijnen等[28]進行研究后發(fā)現，如果不使用內固定，混旋聚乳酸融合器在術后3 ～6 個月即發(fā)生破裂變形并且失去足夠的機械強度，并且能影響融合率。Thomas 等[29]將混旋聚乳酸融合器植入山羊頸椎進行生物力學、影像學和組織學檢測，術后6 個月在生物力學和影像學上發(fā)生了融合，但在組織學檢測只有部分融合，術后12 個月和36 個月均發(fā)生了組織學融合，無融合器塌陷、移位等。Vaccaro 等[30]分析了8 例用混旋聚乳酸融合器行 ACDF 手術的患者，術后患者融合率達94%。盡管眾多基礎研究和臨床研究證實了聚乳酸融合器的安全性和有效性，聚乳酸融合器的機械強度仍有待加強。聚乳酸復合材料，為了克服聚乳酸機械強度不足等理化性質，將聚乳酸復合其他的可吸收材料、細胞因子等增加其機械強度、成骨能力，成為聚乳酸復合材料。常見的聚乳酸復合材料有聚乳酸復合無機物、聚乳酸復合重組骨形態(tài)蛋白-2（BMP-2）。將聚乳酸與無機物（如磷酸三鈣、羥基磷灰石等）混合不僅可以提高其機械強度，還可以在與聚合物降解過程中生成的乳酸中和，釋放的鈣、磷離子還可以參與促進成骨[31-32]。多項研究對聚乳酸復合BMP-2 材料進行了探索，Kandziora 等[33]將聚乳酸融合器復合BMP-2 并與膠原海綿載體復合BMP-2 在山羊頸椎上進行對照研究后發(fā)現，聚乳酸復合BMP-2 能夠有效促進成骨。Lippman 等[34]將rhBMP-2填充到可降解融合器中并與髂骨對照進行比較發(fā)現rhBMP-2在術后3、6 個月隨訪均優(yōu)于髂骨組。BMP-2 在頸椎前路手術中應審慎使用，有研究報道BMP-2 有引起軟組織腫脹并激發(fā)頸椎吞咽困難的風險[35-36]。

總之，可降解椎間融合器具有良好的生物學性能、彈性模量與骨組織接近、應力遮擋小、假體下沉風險下降，但目前尚缺乏理想的可降解材料及大規(guī)模的臨床應用研究論證，未來研究的熱點是如何進一步增強其機械強度、減少其降解過程中的局部炎癥反應及增加其成骨能力。

5 展望

理想的椎間融合器不僅需要具有良好的支撐作用、與骨皮質接近的彈性模量和可靠的即可穩(wěn)定性，還應該提供良好的生物力學和生物學環(huán)境促進植骨融合，一定程度的微動和應力刺激可以促進成骨，融合器的設計應當避免過度應力遮擋。目前，臨床上常用的PEEK 材料融合器及鈦金屬融合器與理想的椎間融合器仍存在差距。鈦金屬融合器因彈性模量高、存在一定的應力遮擋，PEEK 材料融合器彈性模量與骨皮質接近，但兩種椎間融合器均存在成骨性能差、不可吸收等不足。目前的融合器研究的熱點主要集中于融合器材料的研究，如何從生物力學與生物學方面提高融合器促進成骨的能力是未來研究的重點，隨著多孔結構材料、可降解材料及新型復合材料融合器研究的進一步深入，未來椎間融合器促進成骨能力必將進一步提高。