急性重癥膽管炎的影響因素分析及風險預測評分模型的建立與評價

向泓宇， 黨 政， 許樹林， 牛 剛， 李月勝， 繆佰紋， 龐耀平， 范瑞芳， 秦建偉

1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 肝膽外科， 蘭州 730000； 2 西北民族大學醫(yī)學部， 蘭州 730000

急性膽管炎是臨床常見的急腹癥之一，急性膽管炎一般起病急、進展迅速，如不進行及時有效的干預，病情可快速發(fā)展為膿毒癥，甚至出現膿毒性休克或死亡[1-4]。近年來隨著加速康復外科與精準醫(yī)療理念的發(fā)展，對患者實施精準、個體化的診療可有效降低醫(yī)療成本、提高醫(yī)療效率、改善患者預后，其中臨床預測/診斷模型的構建為精準、個體化的診療提供了可能[5-6]。本研究將通過對急性膽管炎患者的臨床資料進行統計學分析，找出急性重癥膽管炎的獨立危險因素與保護因素并構建風險預測評分模型，旨在早期發(fā)現急性重癥膽管炎的高?；颊撸瑸榕R床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對2016年1月—2021年7月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫(yī)院肝膽外科急性膽管炎患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：(1)滿足2018東京指南[2]中急性膽管炎診斷標準；(2)臨床資料完善患者；(3)年齡≥18歲。排除標準：(1)合并其他感染性疾病患者；(2)合并呼吸系統、泌尿系統慢性疾病，以及慢性肝炎、惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 依據2018東京指南[2]把急性膽管炎嚴重程度作為結局變量，將入組患者分為非重癥膽管炎組(輕癥急性膽管炎、中癥急性膽管炎)與重癥急性膽管炎組。

1.2.2 研究變量 收集兩組患者一般資料，包括年齡、性別、入院體溫、平均動脈壓、BMI、既往病史等。實驗室指標均在患者入院后6 h內檢測，包括WBC、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、TBil、DBil、IBil、AST、ALT、Alb、前白蛋白、ALP、中性粒細胞百分比等。影像學資料包括膽總管直徑、是否多發(fā)結石等。

2 結果

2.1 一般資料 共收集381例急性膽管炎患者，其中非重癥膽管炎患者273例，重癥膽管炎患者108例。兩組患者一般資料比較，年齡、入院體溫、有無高血壓、有無腹部手術史、有無貧血的差異均有統計學意義(P值均<0.05)；而性別、BMI、平均動脈壓、有無冠心病、有無糖尿病的差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 實驗室指標及影像學資料的單因素分析 非重癥組與重癥組患者實驗室指標及影像學資料比較，WBC、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數、血小板計數/淋巴細胞計數、TBil、DBil、IBil、ALP、Alb、前白蛋白、膽總管直徑是否≥1.5 cm的差異均有統計學意義(P值均<0.05)；而AST、ALT、是否多發(fā)結石的差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 模型的構建與擬合 依據應變量(結局變量)事件數(EPV)方法及各項指標的臨床意義，最終選取年齡、腹部手術史、膽總管直徑、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數、TBil、高血壓、Alb、中性粒細胞百分比、ALP、WBC作為預測因子。以是否為重癥膽管炎為結局變量(0=否，1=是)，將上述預測因子行l(wèi)ogistic回歸分析(向后步進法)，結果顯示TBil、中性粒細胞百分比、年齡為獨立危險因素，Alb為保護因素。將上述獨立危險因素與保護因素再次納入logistic回歸進行模型擬合，得到logistic回歸方程：P=-10.023+0.051×年齡+0.014×TBil-0.139×Alb+0.120×中性粒細胞百分比(表3)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組實驗室指標及影像學資料的比較Table 2 Comparison of laboratory and imaging data between the two groups

表3 重癥膽管炎患者多因素logistic回歸分析結果Table 3 Results of multivariate logistic regression analysis in patients with severe cholangitis

2.4 模型診斷與評價

2.4.1 強影響點分析 對回歸模型行強影響點分析，結果提示Cook距離均小于1，說明建模數據中沒有對模型參數估計有很強影響的數據點(圖1)。

圖1 強影響點分析Figure 1 Analysis of strong influence points

2.4.2 多重共線性檢驗 計算回歸模型所有獨立危險因素與保護因素的方差擴大因子(variance inflation factor，VIF)，結果年齡(VIF=1.175)、TBil(VIF=1.127)、Alb(VIF=1.26)、中性粒細胞百分比(VIF=1.012)所有指標VIF值均小于5，說明各變量間不存在多重共線性。

2.4.3 評價模型區(qū)分度 繪制ROC曲線，并得到ROC曲線下面積(AUC)為0.925(95%CI：0.897～0.952)，說明模型有良好的區(qū)分能力，其最佳截斷值為0.245(特異度=0.817，靈敏度=0.935)(圖2)。

圖2 急性重癥膽管炎風險預測模型的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the risk prediction model for acutesevere cholangitis

2.4.4 評價模型的預測精度 繪制模型的校準曲線，可見校準曲線近似為一條對角線，即預測概率近似等于實際概率，并計算出Brier值=0.098，說明模型有較好的預測能力(圖3)。

2.4.5 模型的臨床可用性評價 對模型行臨床決策曲線分析，通過比較3種不同的決策曲線發(fā)現，在閾概率為0.1～0.9內，預測模型的決策曲線均高于2條極端曲線，即預測模型的凈收益更高。說明通過使用預測模型識別相應風險人群并對其進行臨床干預能獲得更好的臨床收益(圖4)。

圖3 急性重癥膽管炎風險預測模型的校準曲線Figure 3 Calibration curve of the risk prediction model foracute severe cholangitis

注：None，表示對所有患者均不進行臨床干預的決策曲線；All，表示對所有患者均進行臨床干預的決策曲線。

2.5 內部驗證 使用加強Bootstrap法對原始數據進行100次有放回的重抽樣，得到100個與原始模型樣本量相等的數據集作為內部驗證集。利用上述數據集進行模型的構建與擬合，得到100個不同的預測模型，并計算模型表現(AUC、Brier值)。將原始開發(fā)數據分別代入上述模型，再次計算模型表現。分別計算內部驗證集模型表現與原始開發(fā)數據集模型表現的差值，得到高估值，求高估值的均值，得到高估值調整值(AUC高估值調整值=0.009 7；Brier值高估值調整值=-0.008 5)。用原始模型的模型表現-高估值調整值，得到內部驗證后的模型表現(AUC內部驗證=0.915；Brier值內部驗證=0.106)，并繪制內部驗證后的校準曲線(圖5)。綜上可見內部驗證后模型的區(qū)分度與校準度仍有良好表現。

圖5 急性重癥膽管炎風險預測模型內部驗證后的校準曲線Figure 5 Calibration curve after internal verification of the risk prediction model for acute severe cholangitis

2.6 模型的表現 根據不同的應用情況，本研究構建了3種不同的模型表現形式，分別為網頁計算器、列線圖與評分系統。網頁計算器(https://riskpredictionmodel.shinyapps.io/pfmx123456/?_ga=2.57437224.362975390.1636945096-44674223.1636945096)可在線上對受試者進行風險預測，結果快速而精確。列線圖(圖6)可脫離網絡限制對受試者進行風險預測，但預測結果存在誤差。最后，本研究通過參考Framingham風險評分模式，構建評分表(表4)，對受試者各項臨床指標進行評分，并根據總分對患者進行風險分層，其中得分≤11分為低風險人群，得分12～14分為中風險人群，得分>14分為高風險人群。通過評分表可快速判斷受試者的風險類別，對臨床的診療提供了一定的參考。

3 討論

近年來，隨著抗生素的廣泛使用，細菌的耐藥性及多重耐藥菌的檢出率不斷增高，急性膽道感染的診療日趨復雜[1]。一項5454例患者的多中心回顧性研究[7]發(fā)現，依據2013東京指南診斷及嚴重程度分級標準，Ⅲ級、Ⅱ級、Ⅰ級膽管炎患者30 d病死率分別為5.1%、2.6%、1.2%，病死率隨著疾病的嚴重程度顯著升高。早期識別重癥膽管炎的風險因素對于降低病死率具有積極意義。本研究通過對381例急性膽管炎患者的臨床資料進行回顧性分析，結果表明TBil(OR=1.014)、中性粒細胞百分比(OR=1.128)、年齡(OR=1.053)為獨立危險因素，Alb(OR=0.871)為保護因素。

有學者[8-9]提出炎性細胞因子可致高膽紅素血癥。由于急性膽管炎患者大多合并膽道梗阻，因此機械梗阻與炎癥可共同導致膽紅素升高。Yildiz等[10]通過構建急性化膿性膽管炎死亡預測的簡化評分系統，發(fā)現TBil≥118 μmol/L在預測病死率上具有統計學意義。Schwed等[11]也在一項多中心回顧性研究中指出，TBil>171 μmol/L為急性膽管炎患者不良結局的獨立危險因素。本研究表明，TBil每增加1 μmol/L，重癥膽管炎的發(fā)生風險將在此基礎上增加1.4%，與上述研究結果相似。

中性粒細胞是參與急性和某些慢性炎癥的主要細胞類型[12]。一項回顧性研究[13]指出，中性粒細胞百分比>90%是急性重癥膽管炎患者的死亡風險因素。也有動物實驗[14]顯示，急性梗阻性膽管炎模型中有大量中性粒細胞聚集于肝血竇，肝血竇內中性粒細胞的募集可能介導肝竇內皮細胞損傷，這被認為是出現器官功能衰竭的關鍵和初始事件。本研究結果也提示中性粒細胞百分比值越高，重癥膽管炎的發(fā)生風險越大，是重癥膽管炎發(fā)生的重要影響因素。

表4 急性重癥膽管炎風險預測評分表Table 4 Table of risk prediction score of acute severe cholangitis

圖6 急性重癥膽管炎風險預測模型列線圖Figure 6 Nomogram of the risk prediction model for acute severe cholangitis

老年患者免疫力下降且合并多種基礎疾病，病情往往迅速惡化，甚至導致死亡[15-16]。有研究[17-18]發(fā)現高齡是急性化膿性膽管炎的獨立危險因素，并且膿毒癥的發(fā)生與年齡呈正相關。這與本研究結論一致。

在嚴重感染時，由于分解代謝和毛細血管通透性的增加可致Alb水平降低。此外嚴重感染后常出現缺血、缺氧和氧化損傷，而Alb是氧化應激反應的主要細胞外靶點[19]。多項研究[19-21]發(fā)現，低蛋白血癥是膿毒癥患者不良預后的影響因素。也有學者提出Alb<30 g/dL是急性膽管炎患者住院死亡的重要風險預測因子，這與Schneider等[22]、Gravito-Soares等[23]研究結論相似。本研究則發(fā)現Alb為重癥膽管炎的保護因素，其水平越低重癥膽管炎的發(fā)生概率越大。

本研究通過聯合早期多項臨床指標，構建了一個預測急性重癥膽管炎的模型，并且通過構建網頁計算器、列線圖與評分系統，對模型進行了可視化呈現。在目前的研究中鮮有運用網頁計算器對疾病的發(fā)生進行風險預測，網頁計算器相對于傳統的評分模型能快速精確的預測疾病的發(fā)生風險，為操作者提供了便利。同時該模型具有良好的區(qū)分度(AUC=0.925，95%CI：0.897～0.952)、校準度與臨床價值，可對急性重癥膽管炎患者進行有效的識別與預測。本研究的局限性主要在于為回顧性研究及單中心參與，同時由于某些臨床指標缺失的原因，樣本刪失較多而致整體樣本量相對較少，且未進行外部驗證評估模型的泛化性。期望后期通過多中心、前瞻性、大樣本研究對模型進行優(yōu)化，并通過外部驗證評估模型的泛化能力?？傊Ｍㄟ^構建風險預測評分模型，幫助臨床醫(yī)師早期識別高?；颊?，為后續(xù)的診療提供一定的參考，積極改善患者的預后。

倫理學聲明：本研究方案于2021年3月10日經由中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2021KYLL039，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：向泓宇、秦建偉負責課題設計，資料分析，撰寫論文；黨政、許樹林、牛剛、李月勝、繆佰紋、龐耀平、范瑞芳參與收集數據，修改論文；秦建偉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。