老年人肌少癥與心血管疾病共病研究進展

馬錚，楊新春*，吳興利

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心及高血壓重點實驗室，北京 100020；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853)

運動系統(tǒng)衰老和功能減退限制了老年人的運動量，進而增加心血管疾病的發(fā)生風險。肌少癥是一種老年人群中較為常見的導(dǎo)致運動能力減退的疾病，與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。二者相互影響而加速疾病進程。探索兩者間的作用機制，可以為臨床診療提供科學(xué)依據(jù)。

1 肌少癥定義、人口統(tǒng)計學(xué)特點及診斷

機體衰老引發(fā)肌肉質(zhì)量的減低，進而導(dǎo)致肌肉功能減退[2]。1989年首次提出肌少癥一詞來描述上述衰老相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少。肌少癥同時被認定為老年綜合征的一個重要組成部分。肌少癥定義為以骨骼肌進行性、全身性減少和肌力減退為特征，并伴有產(chǎn)生不良預(yù)后(如軀體殘疾、生活質(zhì)量低下及死亡)的危險因素的臨床綜合征[3]。

系統(tǒng)綜述顯示社區(qū)老年人群中的發(fā)病率為1%～29%，長期護理機構(gòu)中為14%～33%，急癥入院老年群體中為10%，發(fā)病率隨著年齡增長而增加，且無顯著性別差異[4]。亞洲范圍內(nèi)，泰國男女發(fā)病率分別為35.33%及34.74%；日本分別為6.7%～11.3%及6.3%～11.7%；韓國分別為6.3%～21.8%及4.1%～22.1%；我國分別為12.3%及7.6%[5]。發(fā)病率巨大差異源于診斷標準的不統(tǒng)一及病情評估方法的不同。

歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)所制定的診斷標準目前得到世界范圍的認可，其診斷標準包括：(1)肌力下降；(2)肌肉的質(zhì)或量下降；(3)體能下降。當僅出現(xiàn)(1)時，應(yīng)懷疑肌少癥；當滿足(1)和(2)時，可確診為肌少癥；當3條全部滿足時，診斷嚴重肌少癥[3]。亞洲肌少癥工作組參照EWGSOP的診斷標準，但在診斷界值上存在差別，這是基于種族、生活方式、體型、文化背景的差異并參照亞洲人群試驗所制定的[5]。肌力主要通過握力測量進行評估；肌肉質(zhì)量推薦采用雙能X線吸收法、生物電阻抗分析等方法進行測量；體能測試包括步速、體能量表、起立-行走計時測試等。目前主張在老年群體中對肌少癥進行篩查，至少是對肌少癥國際工作組(International Working Group on Sarcopenia, IWGS)認定的高危人群進行排查。

2 肌少癥的發(fā)病機制

肌少癥是一種多病因疾病，危險因素包括生活方式、激素及炎癥因子變化或失衡、蛋白質(zhì)合成與分解失衡、運動單位重構(gòu)及發(fā)育和進化[6]。肌少癥往往與心血管疾病、腫瘤、慢性非阻塞性疾病、慢性腎病、內(nèi)分泌疾病、風濕免疫疾病等合并存在。各種原因?qū)е碌墓趋兰〖毎鲋承盘柾返囊种萍暗蛲鲂盘柾愤^度激活，可打破肌肉生成與破壞的動態(tài)平衡，最終引發(fā)疾病[7]。目前肌少癥基礎(chǔ)研究聚焦于atrogin和MuRF兩類調(diào)節(jié)蛋白上[8]。

不良的生活方式、胰島素抵抗、慢性炎癥、動脈粥樣硬化、激素水平變化同時參與心血管疾病與肌少癥的發(fā)生。心力衰竭導(dǎo)致外周缺血缺氧，誘發(fā)骨骼肌細胞凋亡，甚至壞死，出現(xiàn)肌肉萎縮，運動能力下降；而肌少癥所致的運動能力減低或喪失，導(dǎo)致肥胖、血脂異常、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗，進而促發(fā)心血管疾病[9]。

3 肌少癥與心血管疾病

同屬于衰老相關(guān)疾病的肌少癥與心血管疾病之間密切相關(guān)，且兩者從危險因素、發(fā)病機制等多方面具有相似之處。

3.1 肌少癥與心力衰竭

老年心力衰竭患者中肌少癥的發(fā)病率較高，同時肌少癥還是心力衰竭預(yù)后的預(yù)測因子[10]。心力衰竭因胃腸水腫及炎癥因子作用出現(xiàn)營養(yǎng)不良，是骨骼肌萎縮的重要原因。

生長激素(growth hormone,GH)/胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)信號通路的激活，可以誘發(fā)蛋白質(zhì)合成，促進骨骼肌形成。在心力衰竭合并肌少癥患者中，GH水平增高，而IGF-1水平明顯減低，提示可能存在GH抵抗。心力衰竭背景下，參與調(diào)控蛋白質(zhì)合成的PI3K/Akt/mTOR信號通路受到抑制，促進蛋白質(zhì)分解的泛素-蛋白酶系統(tǒng)、自噬、凋亡的過度激活，骨骼肌生成與破壞的動態(tài)平衡被打破，進而出現(xiàn)肌肉萎縮[11]。心力衰竭伴有線粒體功能障礙導(dǎo)致氧自由基增加，后者可誘導(dǎo)肌細胞凋亡[12]。此外，交感神經(jīng)過度激活誘導(dǎo)肌纖維中β腎上腺素能受體亞型比例改變，進而導(dǎo)致肌肉萎縮出現(xiàn)[13]。心力衰竭時肌纖維與毛細血管分布出現(xiàn)不匹配，導(dǎo)致肌肉收縮功能障礙。反復(fù)心力衰竭出現(xiàn)的抑郁或恐懼情緒，同樣限制運動量，導(dǎo)致肌肉廢用性萎縮，增加肌少癥發(fā)病風險。肌少癥與心力衰竭之間復(fù)雜的相互作用及機制可見一斑。

3.2 肌少癥與高血壓

目前對于肌少癥與高血壓之間關(guān)系的研究較少。早期認為衰老導(dǎo)致的肌少癥與高血壓性視網(wǎng)膜病變和高血壓腎臟損害發(fā)生率的增加有關(guān)。近期發(fā)現(xiàn)高血壓的發(fā)生與肌細胞周圍毛細血管數(shù)量減少具有相關(guān)性[14]。推測血壓導(dǎo)致的肌肉組織毛細血管網(wǎng)改變是老年患者肌少癥發(fā)生的一項危險因素。

3.3 肌少癥與動脈粥樣硬化

肌少癥患者外周血C反應(yīng)蛋白水平偏高，具有更高的動脈粥樣硬化風險[15]。外周動脈疾病群體肌少癥發(fā)病率高于普通人群，且合并肌少癥時，運動能力顯著降低[16]。顱內(nèi)動脈狹窄患者的肌肉質(zhì)量低于無狹窄病變的受試者，表明肌肉減少是顱內(nèi)血管病變的獨立危險因素[17]?？梢娧装Y和氧化應(yīng)激是肌少癥和動脈粥樣硬化的共同的發(fā)病機制。

3.4 肌少癥與冠心病

肌肉質(zhì)量和肌力與冠狀動脈鈣化積分的升高呈負相關(guān)，肌肉質(zhì)量與冠狀動脈舒張能力呈正相關(guān)，提示肌少癥與亞臨床冠狀動脈粥樣硬化具有相關(guān)性[18]。肌肉質(zhì)量減少與冠狀動脈鈣化存在相關(guān)性，是冠心病獨立的危險因素。骨骼肌質(zhì)量的減少還增加了冠心病患者的死亡風險[19]。CT診斷的肌肉質(zhì)量減少是接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者預(yù)后不良的有力預(yù)測因子[20]。

4 肌少癥與心血管疾病的共同干預(yù)

4.1 生活方式

4.1.1 運動 無論是對于心血管疾病還是肌少癥，運動都是經(jīng)濟、安全、有效的干預(yù)手段。中長期的阻抗訓(xùn)練、有氧運動等運動形式或混合運動，可以顯著改善肌少癥患者肌力，部分患者可增加肌肉質(zhì)量，延緩心力衰竭進程的同時，還可以抑制骨骼肌的分解[21]。

4.1.2 合理營養(yǎng) 地中海飲食是冠心病患者的理想飲食，營養(yǎng)豐富而均衡。地中海飲食還有助于延緩老年人肌肉萎縮，降低肌少癥發(fā)病風險[22]。和運動一樣，合理膳食也需要長期堅持才可從中獲益。目前對于補充維生素D預(yù)防及治療肌肉萎縮仍存在爭議。維生素D水平與肌肉質(zhì)量之間相關(guān)性較差，卻可輕度改善肌力。

4.1.3 戒煙與限酒 目前吸煙是心血管疾病的獨立危險因素。在老年人群中吸煙可降低肌力[23]。盡管meta分析顯示酒精消耗量并非肌少癥的危險因素，但入選研究間診斷標準存在差異，降低了結(jié)果的可信性[24]。

4.2 激素治療

4.2.1 睪酮 睪酮降低會引發(fā)乏力、運動能力減弱,而補充睪酮可以增加肌力，改善運動能力[25]。但應(yīng)關(guān)注睪酮治療中的副作用，如前列腺增生、前列腺癌、紅細胞增多癥、睡眠呼吸暫停綜合征等，而肌肉注射相比口服治療具有更高的安全性[26]。

4.2.2 胃促生長素 胃促生長素(Ghrelin)通過調(diào)控骨骼肌細胞自噬、凋亡、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)發(fā)揮肌肉保護作用[27]。Ghrelin還可抑制動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、心室重構(gòu)，改善心功能及內(nèi)皮功能[28]。因Ghrelin在腫瘤組織中高表達，其臨床應(yīng)用仍需審慎評估。

4.2.3 生長激素 生長激素(graoth hormone, GH)是一種能促進器官組織生長、促進蛋白質(zhì)合成、影響脂肪和礦物質(zhì)代謝的重要內(nèi)源性激素。GH主要通過胰島素一號增長因子參與調(diào)控骨骼肌的生長[29]?？梢栽黾庸趋兰≠|(zhì)量，但對肌力影響無明顯影響。值得注意的是，GH可以增加液體潴留及胰島素抵抗的發(fā)生風險，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。

4.3 心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物

4.3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers,ARB)具有多樣性的心血管保護作用，其抗炎、抗氧化作用對肌肉組織同樣獲益。早期研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物可延緩肌肉質(zhì)量的下降。但近期研究否認了其對肌肉質(zhì)量及肌力產(chǎn)生的影響[30]。但ARB可有效改善血液透析患者肌力[31]。

4.3.2 利尿劑 近期的研究發(fā)現(xiàn)袢利尿劑可以增加非透析的慢性腎臟病患者并發(fā)肌少癥的風險[32]。在心力衰竭患者中，安體舒通可以防止骨骼肌減少，改善肌力，可能歸因于心功能的改善。

5 小結(jié)

綜上所述，心血管疾病與肌少癥在老年人群中高發(fā)，具有共同的發(fā)病機制并相互作用。對其中任何一種疾病的有效治療，可對另一種疾病產(chǎn)生積極影響。但部分藥物在兩種疾病治療中發(fā)揮雙刃劍作用。健康的生活方式、合理的藥物治療成為心血管疾病與肌少癥防治的重要手段。未來仍需要更多高質(zhì)量研究，為心血管疾病合并肌少癥這類特殊患病人群獲取最優(yōu)化的治療方案提供依據(jù)。