替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥一例

劉博，鄒陽(yáng)春，馮翠萍，許慧，姬小飛，李晉創(chuàng)，王濤

(1長(zhǎng)治市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 長(zhǎng)治 046000；2北京大學(xué)首鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100041)

替羅非班是一種可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa (glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集與抗血栓形成等作用。替羅非班半衰期短、起效快，給藥5 min后血小板抑制率可達(dá)96%，且此過(guò)程可逆，停藥2～4 h后，血小板功能可恢復(fù)至基礎(chǔ)值的89%，出血時(shí)間恢復(fù)正常，安全性好，但存在各種出血并發(fā)癥及血小板減少癥等不良反應(yīng)。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝藥物，對(duì)于一些高危患者還需適當(dāng)加用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[1]，但須在用藥后定期隨訪血小板計(jì)數(shù)，確保用藥安全。本文報(bào)道1例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后應(yīng)用替羅非班所致血小板減少患者的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師，特別是心血管內(nèi)科醫(yī)師，對(duì)替羅非班致血小板減少癥的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男性，53歲，于1個(gè)月前勞累后出現(xiàn)胸痛，位于胸骨后，為悶痛感，持續(xù)約1 min，休息后可自行緩解，該癥狀反復(fù)發(fā)作，門診查肌鈣蛋白0.168 ng/ml；心電圖示竇性心律，左心室高電壓，ST-T異常改變，于2019年7月29日以ACS收住長(zhǎng)治市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科。

既往有高血壓病史及吸煙史。入院查體：血壓176/116 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏87次/min，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率87次/min，律齊，A2>P2，腹平軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫。血小板221×109/L，肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)、輸血系列、尿常規(guī)、便常規(guī)、肌鈣蛋白均未見(jiàn)明顯異常，纖維蛋白原1.83 g/L，低于正常值。診斷：(1)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛；(2)高血壓3級(jí)，很高危。立刻給予嚼服阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g，皮下注射低分子量肝素鈣5 000 U，1次/12 h，同時(shí)口服瑞舒伐他汀10 mg、1次/d，美托洛爾25 mg、2次/d，馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.5 g、1次/d，替米沙坦40 mg、1次/d等藥物。入院第3天臨床情況得到控制，復(fù)查血小板198×109/L，行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)提示前降支中段彌漫性狹窄70%～95%，遠(yuǎn)段局限性狹窄95%， 第1對(duì)角支中段管狀狹窄60%左右， 回旋支中遠(yuǎn)段彌漫性狹窄70%～95%，第1鈍緣支彌漫性狹窄80%，右冠狀動(dòng)脈主干未見(jiàn)明顯狹窄，后降支中段管狀狹窄95%。于前降支中段植入支架1枚，術(shù)中應(yīng)用普通肝素10 000 U，術(shù)后常規(guī)抗血小板治療，阿司匹林0.1 g，1次/d;氯吡格雷75 mg，1次/d，低分子量肝素鈣2 500 U，1次/12 h，以0.05 μg/(kg·min)泵入替羅非班。2019-08-02復(fù)查血小板83×109/L。2019-08-03再次復(fù)查血小板為80×109/L，血小板計(jì)數(shù)減少，遂停止應(yīng)用替羅非班，繼續(xù)按原劑量口服阿司匹林、氯吡格雷，低分子量肝素鈣4 100 U，皮下注射，1次/12 h。2019-08-04血小板107×109/L，2019-08-05血小板135×109/L，提示血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。2019-08-08再次在局麻下于回旋支中段及前降支遠(yuǎn)段各植入1枚支架，術(shù)中應(yīng)用普通肝素10 000 U,術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療，阿司匹林0.1 g，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d，同時(shí)給予低分子量肝素鈣4 100 U，皮下注射，1次/12 h，未應(yīng)用替羅非班。2019-08-09晨血小板255×109/L，此后多次復(fù)查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍。血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，再次行PCI，普通肝素、阿司匹林、氯吡格雷、低分子量肝素鈣用法用量與第1次PCI均相同，唯一不同的是第2次未使用替羅非班，由此推斷出該病例血小板減少為替羅非班所致。出院后隨訪患者4個(gè)月，患者病情穩(wěn)定，血小板正常。

2 討 論

PCI已成為治療冠心病的重要手段。但是 PCI技術(shù)在解除冠狀動(dòng)脈狹窄同時(shí)，球囊擴(kuò)張及支架植入會(huì)擠壓斑塊、損傷血管內(nèi)皮、激活血小板，可能導(dǎo)致血栓形成，影響預(yù)后。Kabbani等[2]研究表明，PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中血小板活性是關(guān)鍵因素，因此PCI圍術(shù)期予強(qiáng)化抗血小板治療對(duì)減少血栓事件及改善預(yù)后有重要作用。替羅非班是一種高特異性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)和聚集[3]。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑被認(rèn)為是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物，替羅非班在ACS患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用可使患者明顯獲益。

但隨著ACS患者PCI聯(lián)合使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)增多，臨床上發(fā)現(xiàn)此類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)是各種出血事件及血小板減少，目前文獻(xiàn)報(bào)道輕、重度及極重度血小板減少發(fā)生率分別為2.3%、0.3%和0.1%～0.2%[4-6]。血小板減少則出血發(fā)生率明顯增加，患者是否發(fā)生出血事件及病情的嚴(yán)重程度，除了與血小板數(shù)量功能相關(guān)外，還與合并用藥及自身出血危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，應(yīng)該綜合考慮，而不是單純依賴血小板減少程度作出判斷[7]。目前，替羅非班致血小板減少的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與藥物依賴抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)[8，9]。

本例患者入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，入院后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素等藥物，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)仍然正常，PCI術(shù)后第1天使用替羅非班即出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，第2天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)較第1天下降不明顯，考慮替羅非班引起血小板減少的發(fā)生時(shí)間多在用藥2～24 h之間，不符合阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物誘發(fā)血小板減少發(fā)生的時(shí)間窗；血小板減少后停用替羅非班，繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物，血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常，血小板恢復(fù)過(guò)程中再次應(yīng)用其他抗栓藥物未再次出現(xiàn)血小板減少，排除阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物導(dǎo)致血小板減少可能。

替羅非班導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件及血小板減少發(fā)生率較低，一旦發(fā)生，臨床處理較為棘手，容易惡化ACS原發(fā)病預(yù)后，為避免出現(xiàn)上述情況，應(yīng)注意如下問(wèn)題。(1)根據(jù)ACS病情評(píng)估應(yīng)用替羅非班等抗栓藥物的合理性(依據(jù)指南，但應(yīng)個(gè)體化)，預(yù)估可能出現(xiàn)的并發(fā)癥(出血事件甚至血小板減少)及出血風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行快速風(fēng)險(xiǎn)分層能否減少早期實(shí)施美國(guó)心血管學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南的不良預(yù)后出血評(píng)分[10]。(2)無(wú)論有無(wú)出血、過(guò)敏等臨床表現(xiàn)，均應(yīng)在使用替羅非班后的2 h、6 h、12 h和24 h時(shí)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)[11]，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，及時(shí)判斷是否發(fā)生GIT，根據(jù)血小板減少程度、速度及有無(wú)出血事件、嚴(yán)重程度等縮短血小板復(fù)查間隔。(3)GIT具有自愈性，發(fā)生GIT時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估病情，慎重停用其他抗栓藥物[12]，避免惡化ACS原發(fā)病。做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療。