合并門靜脈血栓肝移植

蔣文濤，汪笑冬（天津市第一中心醫(yī)院肝移植科，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院移植醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津市器官移植重點實驗室，天津 300192）

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是指門靜脈主干及其分支血栓并可延續(xù)到腸系膜上靜脈或脾靜脈。在肝移植發(fā)展的早期，由于門靜脈血栓和靜脈異常增加了術(shù)中死亡的風(fēng)險并影響肝移植手術(shù)效果，終末期肝病合并PVT 被認為是肝移植的手術(shù)禁忌。隨著手術(shù)經(jīng)驗的積累和診斷技術(shù)的提高，越來越多的PVT 受者從肝移植手術(shù)中獲益，PVT 不再是肝移植的絕對禁忌，但仍然是一項長期存在臨床難題。

1 移植術(shù)前PVT 的評估

1.1 門靜脈血栓被認為是一種少見的臨床情況，不同文獻報道門靜脈血栓在肝移植受者中的發(fā)病率為5%～26%，這一比例與整體肝硬化人群中PVT的發(fā)生率4.6 %～17.9 %相近。然而，不同移植中心PVT 發(fā)病率的差異較為明顯，這與肝移植術(shù)前等待時間長短有關(guān)。隨著術(shù)前等待時間的延長和肝臟疾病的發(fā)展，新發(fā)PVT 可能在術(shù)前或者術(shù)中被 發(fā)現(xiàn)［1-2］。

門靜脈血栓的形成受局部和全身因素的影響。目前認為，血流動力學(xué)改變、凝血功能異常和血管內(nèi)膜損傷（Virchow 三聯(lián)）是靜脈血栓形成的三大關(guān)鍵因素。對于肝硬化患者來說，門靜脈血流速度下降是PVT 形成的主要因素［3］。門靜脈本身具有流速較慢、壓力較低、血容量較高的特點，肝竇阻力升高致使門靜脈血流進一步減慢，PVT 發(fā)生率隨著終末期肝病嚴重程度增加而升高［3］。其他局部誘因如感染、腹腔手術(shù)（例如脾切除）或門體分流亦可增加PVT 發(fā)生的風(fēng)險［4］。傳統(tǒng)觀點認為，肝硬化是凝血功能不全性疾病，出血風(fēng)險增加，因而理論上可以預(yù)防血栓形成。近期的研究結(jié)果表明，肝臟合成蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ下降均可導(dǎo)致成栓風(fēng)險增加。由基因改變引起的遺傳性易栓癥，例如蛋白C 和蛋白S 缺乏，凝血酶原基因G20210A突變等，逐漸引起了人們的重視。

1.2 PVT 分級及影像學(xué)診斷：評估PVT 的嚴重程度對術(shù)前治療方案的選擇和肝移植手術(shù)方案的制定至關(guān)重要。增強CT 和增強MRI 作為肝移植術(shù)前重要的檢查方法，可獲得最接近于血管造影的檢查效果。然而，門靜脈造影或腸系膜血管造影仍然是診斷PVT 的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其對于復(fù)雜PVT 而言，可以明確門靜脈及其分流血管的血流速度和方向，對于術(shù)前肝移植手術(shù)方案的設(shè)計具有重要意義。彩色多普勒超聲因操作簡便、無放射性，可連續(xù)動態(tài)觀測患者門靜脈血流變化，尤其是肝移植術(shù)中超聲的應(yīng)用，為臨床醫(yī)師術(shù)前評估PVT 以及術(shù)中評價重建后門靜脈血流情況提供了可靠依據(jù)。

為了確保肝移植術(shù)后移植物和患者的存活，必須有足夠的門靜脈血流進入肝臟并能夠控制肝前性門靜脈高壓。然而，既往9 種PVT 的分級方法均未能把血栓性質(zhì)、可用于門靜脈重建的分流血管和外科搭橋情況考慮在內(nèi)。有學(xué)者提出新的分類辦法，將Yerdel 4 級以及Jamieson、Charco 3 級和4 級定義為“復(fù)雜PVT”。當(dāng)內(nèi)臟靜脈血流以某種方式引流入肝臟，可以解決先前存在的門脈高壓，其門靜脈重建方式可以被認為是“生理性的”［5］。這說明，目前對PVT 分級的認識正逐步從以解剖學(xué)為基礎(chǔ)向包含功能參數(shù)的分級演變。

2 肝移植手術(shù)策略的選擇

充分的術(shù)前準(zhǔn)備對肝移植手術(shù)策略的制定至關(guān)重要。首先，明確PVT 的性質(zhì)及范圍有助于判斷是否采取抗凝或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS)的辦法使門靜脈再通，從而在等待肝移植期間控制血栓進展，盡可能實現(xiàn)術(shù)中門靜脈的端端吻合；其次，掌握門靜脈系統(tǒng)血管解剖情況有助于手術(shù)技術(shù)的選擇，合理安排手術(shù)人員，做好術(shù)中出血及手術(shù)時間延長的各項準(zhǔn)備；最后，根據(jù)門靜脈重建方案選擇合適的供體，尤其在供體需要獲取胰腺、小腸的情況下盡可能獲得足夠長的門靜脈或提前行門靜脈搭橋。

根據(jù)是否能夠恢復(fù)腸系膜靜脈血流回流入肝臟，門靜脈重建方式分為生理性和非生理性［6］。生理性包括門靜脈端端吻合、門靜脈與腸系膜靜脈吻合以及門靜脈與粗大側(cè)支循環(huán)血管吻合。非生理性包括門靜脈-左腎靜脈、門靜脈動脈化和門腔靜脈半轉(zhuǎn)位吻合方式。對于肝移植術(shù)中PVT 的處理，應(yīng)該積極嘗試門靜脈取栓，盡可能地實現(xiàn)門靜脈的端端吻合，恢復(fù)生理狀況下的門靜脈血供，保證移植肝足夠的血流以及解除肝前性門靜脈高壓，從而使受者得到長期生存獲益和較高生活質(zhì)量。

2.1 門靜脈生理性重建：目前，外翻式門靜脈血栓切除術(shù)仍是肝移植術(shù)中處理PVT 最常用的手術(shù)方式［2,7］，適用于Yerdel Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級和部分Ⅳ級PVT 受者。雖然隨著 Yerdel 分級的升高，相應(yīng)的術(shù)后1 年或5 年生存率依次降低［8-12］，但Ⅰ、Ⅱ級PVT 受者可獲得接近于非PVT 受者的生存預(yù) 后［10,13］。Pan 等［9］提出的改良外翻門靜脈血栓切除術(shù)在傳統(tǒng)外翻式門靜脈血栓切除術(shù)式上進行了改進，415 例Ⅰ、Ⅱ級PVT 受者術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后早期無一例死亡。與傳統(tǒng)取栓技術(shù)相比，該方法具有門靜脈顯露清晰，血栓切除徹底，失血量少，術(shù)后血栓不易復(fù)發(fā)等優(yōu)勢［14］。

對于Ⅲ級PVT 受者，首先應(yīng)積極嘗試門靜脈取栓的可能，力求實現(xiàn)門靜脈的端端吻合。由于PVT延續(xù)到腸系膜上靜脈匯合處以下，血栓分離較為困難，且血栓與門靜脈壁之間可能黏連緊密，存在取栓后血栓殘留、門靜脈血流量不足等情況。對此，常見的處理辦法包括術(shù)中代償分流血管結(jié)扎和術(shù)后擇期行分流血管介入栓塞或封堵。近期，我們嘗試術(shù)中經(jīng)供肝肝圓韌帶放置門靜脈支架，以期解決血栓殘留導(dǎo)致的門靜脈狹窄、血流量不足等問題，目前已取得較好效果。若術(shù)中門靜脈取栓不可行，供、受者門靜脈的重建就需要進行腸系膜靜脈-門靜脈架橋。較常用的可供搭橋使用血管包括供體髂血管、脾靜脈、冷凍血管以及自體大隱靜脈，亦有使用人工血管的報道［15］。少數(shù)情況下，腸系膜靜脈無法供移植血管搭橋使用，選用周圍某支粗大的側(cè)支血管也能獲得足夠的血流。

Ⅳ級門靜脈血栓在受者同時存在較大自發(fā)門體分流的情況下（直徑大于1 cm），可考慮行供肝門靜脈與粗大曲張靜脈的吻合，實現(xiàn)門靜脈的生理性重建。文獻報道，肝移植受者中存在較大自發(fā)門體分流情況的比例為20%～40%，而在Ⅳ級PVT 受者中的發(fā)生率尚不清楚［16-17］。最常用于吻合的分流血管是膽道周圍靜脈和胃左靜脈，少見的有結(jié)腸中靜脈、結(jié)腸右靜脈和回結(jié)腸靜脈［5，18-20］。當(dāng)存在脾腎分流，也可考慮行左腎靜脈-門靜脈吻合，為移植肝提供充足血流的同時，能夠效緩解門靜脈高壓［21］。當(dāng)以上方式均不可行，施行上腹部器官簇移植可達到生理性門靜脈重建的目的，但手術(shù)相對復(fù)雜，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，限制了它的廣泛應(yīng)用［22］。

2.2 門靜脈非生理性重建：在無明顯分流的情況下，Ⅳ級PVT 者術(shù)中取栓往往無法獲得足夠的門靜脈血流，只能選擇非門靜脈系統(tǒng)血管進行吻合，如門腔靜脈半轉(zhuǎn)位、門靜脈-左腎靜脈和門靜脈動脈化。1998 年Tzakis 等［23］首次將門腔靜脈半轉(zhuǎn)位應(yīng)用于復(fù)雜PVT 患者，但其不符合正常的門靜脈血流通路，術(shù)后門靜脈血流增加導(dǎo)致的移植肝腫脹、持續(xù)門靜脈高壓癥和腎功能損害嚴重影響肝移植受者預(yù)后及生存質(zhì)量［24］。

與門腔靜脈半轉(zhuǎn)位相比，經(jīng)門靜脈-左腎靜脈吻合后的門靜脈血流更符合生理狀態(tài)，從而減少與門腔靜脈吻合相關(guān)的并發(fā)癥。然而，在沒有明顯的分流血管存在的情況下，該技術(shù)不能有效緩解受者PVT 造成的門脈高壓表現(xiàn)。有學(xué)者提出“虹吸效應(yīng)”，認為經(jīng)過一段時間，高壓力下的內(nèi)臟血流會指向低壓力的門腎靜脈系統(tǒng)，從而通過非生理性門靜脈重建達到環(huán)境門脈高壓的效果，但這一理論有待進一步驗證［5,25］。

門靜脈動脈化是肝移植技術(shù)中使用動脈血以增加或代替門靜脈血流的手術(shù)方式之一。文獻報道，門靜脈動脈化的肝移植受者在術(shù)后早期門靜脈血流充足、移植肝功能恢復(fù)良好［26-27］。相對于門靜脈血而言，肝動脈具有血流速快、壓力高、氧含量大以及缺乏肝臟營養(yǎng)因子的特點。隨著時間的延長，動脈血造成肝竇微環(huán)境改變可能造成肝細胞損害，并最終導(dǎo)致移植肝纖維化［28］。門靜脈動脈化對肝移植受者遠期預(yù)后的影響尚存在爭議，并且門靜脈高壓癥狀持續(xù)，該技術(shù)尚不能做為處理復(fù)雜PVT 的標(biāo)準(zhǔn)流程［29］。

3 移植術(shù)后門靜脈血栓復(fù)發(fā)的防治

對于合并PVT 的肝移植受者來說，術(shù)后存在新發(fā)PVT 和術(shù)中殘留血栓進展兩種情況，其發(fā)生率顯著高于術(shù)前非PVT 受者［30-31］。然而，有研究發(fā)現(xiàn)Yerdel Ⅰ、Ⅱ級PVT 受者術(shù)后血栓事件發(fā)生率與非PVT 受者并無差異，除了術(shù)前合并PVT 因素本身，術(shù)中使用靜脈搭橋、脾切除史、供受者門靜脈不匹配、門靜脈過長均可增加術(shù)后PVT 發(fā)生的風(fēng)險［32-34］。 嚴重的PVT 最終可導(dǎo)致門靜脈高壓和移植肝功能衰竭，部分患者甚至喪失再次肝移植手術(shù)機會。

肝移植術(shù)后早期PVT 形成可無明顯臨床表現(xiàn)，因此，對于具有形成PVT 高危風(fēng)險的肝移植受者應(yīng)加強術(shù)后隨訪檢查。多普勒超聲對血栓檢測有較高特異性及靈敏度，有助于早期發(fā)現(xiàn)血栓形成。腹部 四期強化CT 及三維血管重建可精確判斷血栓的范圍，對治療方案的制定及效果的評價有重要參考 價值。

3.1 抗凝治療：抗凝治療是預(yù)防術(shù)后PVT 形成的有效手段之一，可將血栓再形成的發(fā)生率由10.3 %降低至6.1 %［35］，關(guān)于合并PVT 肝移植受者的術(shù)后抗凝方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一些移植中心的經(jīng)驗是術(shù)后使用普通肝素、低分子肝素或華法林預(yù)防早期門靜脈血栓形成，但是移植患者術(shù)后凝血功能尚未完全恢復(fù)，治療的時機及必要性應(yīng)權(quán)衡腹腔出血和PVT 形成之間的利弊［36］?？鼓委煹闹芷陂L短應(yīng)根據(jù)受者的自身特異性決定，布加氏綜合征患者可能存在遺傳性易栓癥，術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率高于其他患者，其抗凝治療甚至是伴隨終生［37-38］。

3.2 介入治療：門靜脈介入治療是解決門靜脈狹窄、門靜脈血栓以及分流血管的重要手段。術(shù)中經(jīng)供肝肝圓韌帶放置門靜脈支架可一期解決復(fù)雜PVT情況下血栓殘留導(dǎo)致的門靜脈狹窄，有助于早期移植肝功能恢復(fù)，降低術(shù)后血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險。門靜脈球囊擴張、門靜脈金屬支架和門靜脈抽栓被認為是肝移植術(shù)后處理PVT 安全、有效的治療辦法［39］。通過介入下封堵分流血管，還可進一步增加門靜脈血流量，延長移植肝及受者生存時間。

4 總 結(jié)

肝移植手術(shù)技術(shù)和相關(guān)科室技術(shù)的發(fā)展與進步，使得復(fù)雜肝移植情況下的門靜脈血栓處理成為可能。PVT 的術(shù)前評估及手術(shù)方案的制定應(yīng)該由經(jīng)驗豐富的移植專家參與完成。對于各類型PVT 應(yīng)盡量嘗試直接門靜脈取栓，結(jié)合抗凝治療和介入手段，爭取實現(xiàn)移植肝門靜脈血流的生理性重建。對于不能夠?qū)崿F(xiàn)門靜脈生理性重建的，應(yīng)積極防治術(shù)后并發(fā)癥，改善受者生活質(zhì)量，延長生存時間。目前，在PVT 圍術(shù)期的管理方面仍存在較多爭議，例如抗凝藥物使用的種類、方式、劑量及時間尚未形成共識，導(dǎo)致PVT 形成與發(fā)展的基因?qū)用嬖蛞膊幻鞔_，這些都有待于進一步的研究。