復(fù)發(fā)、難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者行強(qiáng)化預(yù)處理橋接CAR-T細(xì)胞免疫治療的護(hù)理

李琢成，劉敏慧，王 波，夏 燕

（上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200040）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）屬于惡性腫瘤。臨床上侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤占NHL的首位，主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）[1]。臨床治療中，不論分期，化療是B-NHL主要的治療手段，多年來侵襲性B-NHL一線治療采用CHOP方案或CHOP類方案，化療雖可使其完全緩解（CR）率達(dá)50%～70%，但復(fù)發(fā)率高，而最終僅40%的患者可獲得5年長期無病生存[2]，其余患者因復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展而死亡。特別是對于難治的DLBCL常規(guī)化療方案療效不佳。近20年來自體造血干細(xì)胞移植（PBSCT）在侵襲性B-NHL的治療中取得了很大的成功，可使40%～50%的腫瘤負(fù)荷減少，18%-25%復(fù)發(fā)患者獲得第二次CR。但移植時的疾病狀態(tài)（CR、PR、敏感復(fù)發(fā)及原發(fā)耐藥）與療效密切相關(guān)。對有預(yù)后不良因素的化療敏感的侵襲性NHL患者，在誘導(dǎo)化療達(dá)CR后應(yīng)盡早行大劑量化療（HDC）加自體造血干細(xì)胞移植（PBSCT）（HDC/ASCT），可提高患者的無病生存率和總生存率[3]。但對原發(fā)耐藥與難治的侵襲性B-NHL療效并不佳。目前臨床上試行HDC/ASCT聯(lián)合細(xì)胞免疫治療或CAR-T細(xì)胞免疫治療[4-5]。治療期間提供針對性的護(hù)理措施，為提高治療安全性現(xiàn)結(jié)合了2例復(fù)發(fā)/難治B-NHL患者HDC/ASCT橋接CAR-T治療的護(hù)理措施，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者為女性共兩例，1例31歲，1例38歲，中位年齡35歲，平均體重41 kg（38.5kg-43.5kg），ECOG評分2分。1例為DLBCL(TEL)ⅢA，小腸腫瘤切除術(shù)后+6療程RCHOP后CR，休療一年后復(fù)發(fā)，腹腔Ln5cm，經(jīng)2療程R-ESHAP后PR；1例為高級別B（DHL：C-MYC和BCL-2+），子宮，右側(cè)附件區(qū)9.4×7.1cm腫塊，多發(fā)Ln。4療程RCHOP后PR，后 2療程RCHOP、2R后PD。再3程R2-DICE：CART、PD-1單抗、伊布替尼+減量ICE后PD。2例患者均自愿參加強(qiáng)化預(yù)處理聯(lián)合GB5005嵌合型抗原受體T細(xì)胞注射液治療CD19陽性復(fù)發(fā)/難治B-NHL患者的安全性、耐受性的臨床研究（GB5005-V1.1），簽署治療知情同意書后，采集和回輸了自體造血干細(xì)胞和GB5005細(xì)胞注射液。2例患者病情持續(xù)進(jìn)展中。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 自體外周造血干細(xì)胞的動員采集

①動員：1例患者于外院進(jìn)行自體造血干細(xì)胞的動員采集，1例患者于本院采用Vp-16+G-CSF配合美羅華的 動員方案。動員后監(jiān)測血象變化，當(dāng)外周血WBC≥5.0×109/L,PLT≥50×109/L時進(jìn)行外周干細(xì)胞采集。②采集：應(yīng)用德國費(fèi)森尤斯血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行細(xì)胞采集，選擇雙針單個核細(xì)胞（MNC）程序，每次分離處理全血量為10L-12L，根據(jù)采集后檢測到CD34+細(xì)胞結(jié)果決定采集的次數(shù)。采集到的干細(xì)胞置于-80℃的低溫冰箱中。本次該患者采集1次，干細(xì)胞量229ml，其中有核細(xì)胞15.15×108/kg、CD34+5.3×106/kg。

1.2.1.2 CAR-T細(xì)胞的制備

患者T細(xì)胞的采集[6]：患者在強(qiáng)化預(yù)處理前應(yīng)采用泰爾茂的spectra optia的MNC auto模式采集血細(xì)胞并經(jīng)體外分離T細(xì)胞，后在實(shí)驗(yàn)室制備CAR-T細(xì)胞。

1.2.1.3 強(qiáng)化預(yù)處理

強(qiáng)化預(yù)處理包括自體移植大劑量化療及自體造血干細(xì)胞回輸。2例患者大劑量化療方案為CBV（BCNU 100 mg/m2/d -d8-6；Vp-16 250mg/m2/d-d8-6；CTX 1200mg/m2/d -d5-2 ）,化療結(jié)束后48 h（d0）將凍存的干細(xì)胞快速復(fù)溫后回輸。

1.2.1.4 輸注GB5005細(xì)胞注射液

完成自體造血干細(xì)胞輸注后+d3接受GB5005細(xì)胞回輸，用無菌注射器抽取根據(jù)方案患者分配的劑量總體積（按患者體重計(jì)算所需用量，并轉(zhuǎn)換為體積）使用靜脈推注的方式緩慢回輸，此次研究均為單次細(xì)胞輸注，單次劑量水平1.5×106cell/kg，2例患者均輸注GB5005細(xì)胞液20ml，同時監(jiān)測患者體征變化。

1.2.2 護(hù)理

1.2.2.1 強(qiáng)化預(yù)處理的護(hù)理

遵醫(yī)囑采取自體造血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療（HDC/ASCT）來降低腫瘤負(fù)荷[7]。此過程中患者免疫缺陷，易感染病毒，需注意加強(qiáng)患者的無菌意識以及周圍環(huán)境物品的消毒處理。預(yù)防性使用廣譜抗菌漱口液漱口；強(qiáng)調(diào)食品清潔衛(wèi)生；指導(dǎo)護(hù)工早晚2次用滴露消毒液按1：20兌水擦拭皮膚；每次便后用滴露消毒液或痔疾洗劑按1：8配比予患者坐浴，百多邦軟膏肛周涂抹；保持個人衛(wèi)生，每日更換消毒床單位，用消毒濕巾對層流艙內(nèi)物表進(jìn)行消毒擦拭；護(hù)理人員嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作和手衛(wèi)生，戴無菌手套、更換無菌隔離衣；限制家屬探視，要求患者保證休息和營養(yǎng)；密切監(jiān)護(hù)患者生命體征，每日監(jiān)測血象變化，回輸后第二天開始予以G-CSF 300μg皮下注射/日，以刺激骨髓造血，在患者WBC升至10.0×109/L時停用，初步判斷為中性粒細(xì)胞絕對值的恢復(fù)造血重建，中性粒細(xì)胞絕對值≥0.5×109/L（WBC≥1.0×109/L）,血小板在不輸血的前提下≥20×109/L，最少維持3天以上，另外胸骨骨髓增生活躍為造血重建的明確指標(biāo)[8]。此次2例患者因橋接CAR-T細(xì)胞治療，為減少及減輕CRS的發(fā)生故未皮下注射G-CSF，于粒缺嚴(yán)重時給予紅細(xì)胞懸液，血小板對癥支持治療。

1.2.2.2 CAR-T細(xì)胞回輸?shù)淖o(hù)理

對患者進(jìn)行堿化處理遵醫(yī)囑予以5%NaHCO3125ml靜脈輸注，予撲爾敏2#口服抗過敏、泰若林1#口服預(yù)防發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生；提前備好搶救物品，輸注前用生理鹽水預(yù)沖中心靜脈導(dǎo)管保證導(dǎo)管通暢，更換CAR-T細(xì)胞注射器，以每分鐘10ml的速度緩慢推注，為確保細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，注射后再用生理鹽水盥洗細(xì)胞袋，為確保細(xì)胞輸入患者體內(nèi)。

1.2.2.3 密切監(jiān)測生命體征變化

細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）是輸注CAR-T細(xì)胞后常見的不良反應(yīng)，與輸注的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增相關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肌肉酸痛和惡心，在嚴(yán)重的情況下會出現(xiàn)低血壓、毛細(xì)血管滲漏和缺氧等[9]。心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測4h后予以撤除，在回輸結(jié)束24 h內(nèi)2例患者先后出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱癥狀。2例患者最低體溫37.6℃，最高為40.3℃，高熱時可伴畏寒、寒顫等不適，無呼吸困難、血壓下降等癥狀出現(xiàn)。遵醫(yī)囑予物理降溫及洛索洛芬鈉（樂松）口服，凡患者體溫≥38.5℃、中性粒細(xì)胞減少都行血培養(yǎng)和經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素?；颊叩捏w溫能較前下降1-2℃。對于反復(fù)發(fā)熱、高熱持續(xù)不退的患者予以小劑量的地塞米松（DXM）應(yīng)用，抑制體內(nèi)細(xì)胞因子的釋放，減輕CRS發(fā)生的程度。本次治療中1例患者于回輸后72h體溫＞38℃時遵醫(yī)囑予以DXM 5mg靜脈注射后體溫降至正常，此后患者仍有低熱于回輸后第6日平穩(wěn)度過CRS期，體溫及其他生命體征逐漸恢復(fù)正常。1例患者相對高熱癥狀出現(xiàn)較早，體溫一直維持在39℃-40℃之間，口服樂松溫度下降不明顯，體內(nèi)細(xì)胞因子IL6水平較高，遵醫(yī)囑予以DXM 5mg常規(guī)每日靜注，患者體溫仍維持在38℃-39℃水平，于回輸后第4天加用小劑量的甲潑尼龍40mg靜注，患者高熱得到控制，于回輸后1周左右恢復(fù)正常。

1.2.2.4 嚴(yán)密觀察出入量和生化、凝血功能等指標(biāo)的變化

每日記錄患者24 h出入量和體重的變化，出入量不平衡時及時向醫(yī)生反饋，執(zhí)行相應(yīng)的醫(yī)囑變動。當(dāng)患者腫瘤負(fù)荷高時行CAR-T細(xì)胞治療可發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS），嚴(yán)重者還可發(fā)生急性腎衰、嚴(yán)重心律失常以及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）[10]。本次2例患者先于HDC/ASCT治療大大降低了腫瘤負(fù)荷，減少了發(fā)生TLS的風(fēng)險。同時這2例患者隔日查生化、凝血等指標(biāo)及心電圖的變化，結(jié)果顯示在此次治療中2例患者均未出現(xiàn)TLS相應(yīng)的癥狀。此外，還對該2例患者進(jìn)行每日1次認(rèn)知功能檢測評估，若患者在輸注CAR-T細(xì)胞后出現(xiàn)癲癇發(fā)作、幻視或胡言亂語等癥狀，能及時發(fā)現(xiàn)，及時干預(yù)。

1.2.2.5 心理疏導(dǎo)

盡管HDC/ASCT作為臨床治療淋巴瘤的一線方案，大大提高了患者的無病生存率，而CAR-T細(xì)胞治療作為新型的細(xì)胞免疫療法，也取得確切的近期療效，并被認(rèn)為具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[11]。但由于患者及其家屬缺乏相關(guān)的醫(yī)學(xué)知識，對于這兩項(xiàng)技術(shù)不了解，既對新技術(shù)抱有很大的期望，又擔(dān)心治療效果。特別是對于復(fù)發(fā)/難治的B-NHL患者，經(jīng)過反復(fù)的治療但疾病依舊進(jìn)展迅速。內(nèi)心極易產(chǎn)生緊張、焦慮甚至是恐懼的不良心理。此次2例患者自體造血干細(xì)胞移植后橋接CAR-T治療，入層流病房前心理評估均存在不同程度的緊張和焦慮情緒。尤其當(dāng)患者CAR-T治療后出現(xiàn)持續(xù)高熱不退時，1例患者情緒十分低落，易緊張。經(jīng)護(hù)士反復(fù)與其進(jìn)行疾病溝通，耐心仔細(xì)的心理疏導(dǎo)，患者緩解了低落、緊張的情緒。

2 結(jié) 果

2.1 移植后造血重建

2例患者均獲得造血重建。預(yù)處理后患者WBC降為0的中位時間為11 d；WBC恢復(fù)至＞0.5×109/L的中位時間19.5 d。

2.2 CAR-T治療結(jié)果

經(jīng)單次輸注CAR-T細(xì)胞治療后，2例患者均未出現(xiàn)2級以上的CRS，已達(dá)到PR，與治療前CT比對腫瘤較前縮小2/3，目前患者仍于CAR-T治療后續(xù)跟蹤評價階段。

3 討 論

自體造血干細(xì)胞移植對侵襲性B-NHL的治療效果良好，風(fēng)險小，費(fèi)用低。但療效與患者移植時的疾病狀態(tài)（CR、PR、敏感復(fù)發(fā)及原發(fā)耐藥）有密切關(guān)系。CAR-T細(xì)胞治療作為新技術(shù)，可以特異性識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，清除腫瘤細(xì)胞[11]。但對腫瘤負(fù)荷大的患者效果不理想，CRS、TLS發(fā)生的風(fēng)險及程度都較大。本次研究得出HDC/ASCT橋接CAR-T治療可顯著控制腫瘤進(jìn)展，也相互補(bǔ)充了各自的局限性。但CAR-T細(xì)胞輸注后CRS引起的持續(xù)性高熱，以及及時應(yīng)用小劑量的激素是控制因子風(fēng)暴的有效措施，即可控制細(xì)胞因子的釋放，減輕機(jī)體反應(yīng)，又不會對CAR-T細(xì)胞的作用產(chǎn)生影響。嚴(yán)重的CRS反應(yīng)還會對血壓、神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。治療中需嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征變化，如出現(xiàn)高熱需及時采取應(yīng)對措施，以及與患者進(jìn)行充分的病情溝通及心理疏導(dǎo)、保證充足的營養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)是這類患者治療中的護(hù)理關(guān)鍵。