依帕司他聯(lián)合生物電刺激治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

劉麗娜

作者單位：赤峰學院附屬醫(yī)院內分泌科，內蒙古自治區(qū) 赤峰024005

糖尿病是常見的慢性疾病，隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，糖尿病發(fā)病率逐年增加，已成為影響人類健康的主要慢性殺手，糖尿病本身危害較小，但其帶來的并發(fā)癥則給人們造成較大威脅［1-2］。其中糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病進展至晚期較為常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為肢體遠端自發(fā)性疼痛和異常性疼痛，具有發(fā)病率和隱匿性高，一旦發(fā)展至晚期則沒有完全治愈的手段，極大影響病人生活和生存質量［3-4］。目臨床上主要通過藥物治療DPN。依帕司他通過可逆性抑制醛糖還原酶提高神經(jīng)傳導速度，同時減少釋放炎性因子，從而達到治療DPN的目的。但依帕司他治療DPN治療主要是對癥治療，臨床上單用依帕司他的療效有限，聯(lián)合其他藥物和物理手段治療是近年來研究的熱點［5］。目前經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）用于治療神經(jīng)損傷的報道逐漸增加，可明顯減輕疼痛，聯(lián)合藥物治療一方面可減少藥物劑量，減少不良反應，另一方面有助于生活和生存質量［6-8］。但目前尚缺少藥物聯(lián)合TENS治療DPN病人的相關報道。本研究通過依帕司他聯(lián)合TENS治療DPN病人探討其有效性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月在赤峰學院附屬醫(yī)院內分泌科就診的DPN病人90例為研究對象，男48例，女42例，年齡（53.15±6.25）歲，范圍為40～66歲，糖尿病病程（11.25±2.18）年，范圍為5～15年。采用隨機數(shù)字表法將研究對象分為依帕司他組，TENS組和聯(lián)合治療組，每組各30例。三組性別、年齡等一般資料比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準［9］及DPN診斷標準［10］；（2）臨床資料完整；（3）病人依從性較好，能配合完成治療。排除標準：（1）糖尿病急性并發(fā)癥；（2）合并心肺肝腎功能嚴重不全；（3）惡性腫瘤病人；（4）存在認知障礙者；（5）對本研究藥物過敏者。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，且所有病人均知情同意。

1.2治療方法所有病人均采用糖尿病飲食及運動療法，口服降糖藥及使用胰島素等基礎治療方法控制血糖、戒煙。依帕司他組：在基礎治療的基礎上給予依帕司他（揚子江藥業(yè)集團，生產(chǎn)批號20150813，國藥準字H20040012）治療，口服50毫克/次，3次/天，連服4周。TENS組：在基礎治療的基礎上，采用TENS型經(jīng)皮電神經(jīng)刺激儀（日本株式會社），頻率100 Hz，脈沖寬度0.2 ms。體表電極置于受損神經(jīng)走行皮膚表面的遠端和近端，采用低強度電流連續(xù)刺激3 s，再間隔3 s，時間為8分鐘/次，2次/天。連續(xù)治療4周。聯(lián)合治療組：在基礎治療的基礎上，聯(lián)合依帕司他（揚子江藥業(yè)集團，生產(chǎn)批號20150813，國藥準字H20040012）和TENS型經(jīng)皮電神經(jīng)刺激儀進行治療。依帕司他用法用量同依帕司他組，TENS型經(jīng)皮電神經(jīng)刺激儀治療過程同TENS組。連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1 療效 治療結束時對研究對象進行為期1周的隨訪，觀察治療效果。療效判定標準［11］為顯效：癥狀（四肢感覺異常、麻木、疼痛等）完全消失；有效：癥狀緩解，減輕50%以上；無效：癥狀無明顯變化，肢體疼痛、麻木感持續(xù)。有效率＝（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生化學指標 清晨空腹肘靜脈取血5 mL，以轉速3 000 r/min離心5 min，取血清，檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛及8-尿羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）水平。丙二醛采用硫代巴比妥分光光度法測定，SOD活力采用黃嘌呤氧化酶法測定。8-OHdG采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）測定，所有檢測在日立7180生化分析儀上進行。

1.3.3 震動感覺閾值 采用數(shù)字化神經(jīng)病變定量檢查儀進行震動感覺閾值（vibration perception thresholds，VPT）定量檢查。判定結果：VPT＜15 V提示低風險，無明顯DPN，VPT在16～25 V提示中度風險，已出現(xiàn)DPN，VPT＞25 V提示高風險，病變程度重［12］。

1.3.4 肌電圖 治療前后用肌電圖機測試后右側正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動及感覺神經(jīng)傳導速度數(shù)值，所有測試均由同一專業(yè)人員進行。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組之間兩兩比較采用SNK-q檢驗的方法，治療前后的比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比描述，組間差異比較采用χ2檢驗。一般P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，多組之間兩兩比較采用Bonferroni校正法，以P＜0.05/3＝0.016 7認為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）一般資料比較

2 結果

2.1三組療效比較依帕司他組顯效10例，有效12例，無效8例，有效率73.3%；TENS組顯效11例，有效10例，無效9例，有效率70.0%；聯(lián)合治療組顯效13例，有效16例，無效1例，有效率96.7%，三組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝7.917，P＝0.019），且聯(lián)合治療組明顯高于其他兩組（校正χ2＝6.405，P＝0.011；校正χ2＝7.680，P＝0.006）。

2.2三組治療前后生化指標比較治療前三組血清SOD、丙二醛及8-OHdG水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后三組SOD水平明顯增加，丙二醛及8-OHdG水平明顯降低（均P＜0.05）。以聯(lián)合治療組改善程度最為明顯（P＜0.016 7），但依帕司他組與TENS組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.016 7）。詳見表2。

表2 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后生化指標比較/

表2 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后生化指標比較/

注：SOD為血清超氧化物歧化酶，8-OHdG為8-尿羥基脫氧鳥苷酸，TENS為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

例數(shù)30 SOD/（μU/L）組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯(lián)合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后丙二醛/（μmol/L）8-OHdG/（μg/mol）58.26±5.26 69.21±8.30ab 7.36±1.21 5.81±0.95ab 48.36±6.25 32.26±5.21ab 30 57.64±5.35 70.57±8.26ab 7.27±1.35 5.76±0.96ab 47.95±6.21 31.98±4.38ab 30 59.37±5.15 83.12±8.14a 7.34±1.26 4.28±0.85a 48.05±6.32 19.25±2.15a 0.035，0.966 97.562，0.000 0.835，0.437 26.024，0.000 0.041，0.960 26.705，0.000

2.3三組治療前后神經(jīng)傳導速度數(shù)值比較三組治療前腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)傳導速度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后三組腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)傳導速度有明顯改變，以聯(lián)合治療組改善最為明顯（P＜0.016 7）。詳見表3。

2.4三組治療前后VPT比較三組治療前VPT數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后各組VPT數(shù)值明顯下降，以聯(lián)合治療組降低最為明顯（P＜0.016 7）。詳見表4。

表3 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后神經(jīng)傳導速度數(shù)值比較/（m/s，）

表3 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后神經(jīng)傳導速度數(shù)值比較/（m/s，）

注：TENS為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

腓總神經(jīng) 正中神經(jīng)運動支例數(shù)30運動支 感覺支感覺支27.65±2.15 32.01±2.32ab 32.36±3.06 36.03±3.12ab 39.15±4.26 42.18±5.35ab 0.563，0.572 12.026，0.000 33.15±3.16 37.05±3.23ab組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯(lián)合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后30 31.69±5.35 36.57±3.26ab 27.18±2.35 33.26±3.14ab 38.12±4.31 42.12±4.38ab 32.46±3.28 36.36±3.15ab 30 32.06±3.21 41.26±8.14a 28.60±3.15 37.23±3.69a 37.15±3.26 46.35±4.32a 33.28±3.21 40.45±3.94a 0.210，0.811 8.596，0.000 2.347，0.102 23.168，0.000 1.901，0.156 7.963，0.001

表4 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后震動感覺閾值（VPT）比較/（V，）

表4 三組糖尿病周圍神經(jīng)病變治療前后震動感覺閾值（VPT）比較/（V，）

注：TENS為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

左側下肢 右側下肢0.630，0.535 16.440，0.000組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯(lián)合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后例數(shù)30 21.35±2.95 18.32±2.54ab 22.08±2.87 18.36±2.65ab 30 21.35±2.87 18.35±2.62ab 21.93±2.28 18.39±2.28ab 30 20.98±2.24 16.15±2.28a 21.36±2.68 15.36±2.09a 0.187，0.830 7.737，0.001

3 討論

隨著糖尿病病情的發(fā)展，DPN是常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率在60%以上，給病人身體健康及生活質量均產(chǎn)生嚴重影響［13］。DPN的機制尚未研究清楚，目前的研究表明至少有以下幾類機制參與DPN的發(fā)生發(fā)展：神經(jīng)缺血、醛糖還原酶的激活、氧化應激損傷、自身免疫和神經(jīng)營養(yǎng)因子減少［14］。在治療方面，臨床上主要采用多種藥物聯(lián)合或者藥物聯(lián)合物理手段進行治療，但藥物治療僅僅是對癥，效果有限，且容易引起不良反應，不利于病情改善［13］。因此，積極探尋安全有效的治療方法對此類病人具有重要的意義。

近年在國外廣泛開展的TENS被證明具有良好的鎮(zhèn)痛作用，通過電刺激周圍神經(jīng)，有效改善微循環(huán)，研究表明，電刺激使正常肌組織動脈血流增加86%［16］。本研究探討了依帕司他聯(lián)合TENS治療DPN病人的有效性。結果顯示，在臨床效果方面，以聯(lián)合治療組的療效最好，有效率達96.7%，明顯優(yōu)于單獨治療組。提示藥物聯(lián)合TENS治療DPN更具優(yōu)勢，可顯著改善病人病情。

為進一步探討其治療作用，本研究探討了三種治療方案對病人氧化應激的影響。這是因為，氧化應激在DPN發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，長期高血糖使機體內抗氧化與氧化系統(tǒng)失衡，形成大量活性氧，其中丙二醛可間接反映機體的過氧化程度，SOD可反映機體抗氧化能力，8-OHdG水平在體內很穩(wěn)定，屬于反映DNA氧化損傷的特異標志物，能夠評估機體氧化損傷和修復的程度，是目前國際公認的評價氧化應激狀態(tài)的新型指標［17］。本研究顯示，聯(lián)合治療組SOD增加最顯著，丙二醛和8-OHdG亦下降最為明顯。提示聯(lián)合治療能有效改善病人的氧化應激狀態(tài)，從而更有利于緩解病情。這主要是因為，依帕司他發(fā)揮藥效的同時減少釋放炎性因子，而TENS可通過電刺激周圍神經(jīng)，有效改善微循環(huán)，兩者合用效果更為明顯。

由于DPN病人主要表現(xiàn)為肢體遠端自發(fā)性疼痛和異常性疼痛，因此減輕病人疼痛感，也是判定療效是否可靠的指標之一。本研究比較三組治療前后神經(jīng)傳導速度數(shù)值和VPT數(shù)值，結果顯示，治療后三組腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)傳導速度均有明顯改變，且各組VPT數(shù)值明顯下降，同時均以聯(lián)合治療組改善情況最為明顯，提示聯(lián)合治療更有利于改善病人神經(jīng)病變。既往研究顯示依帕司他可增加軸突面積，提高神經(jīng)纖維密度，增加神經(jīng)傳導速度［18］，而TENS治療鎮(zhèn)痛作用明顯，聯(lián)合使用，一方面可加快改善組織抗氧化能力，增加抗氧化酶活性，促進糖代謝，恢復神經(jīng)營養(yǎng)狀況，促進神經(jīng)髓鞘及軸突的修復與再生［19］，另一方面可提高下肢皮膚的痛閾水平，改善局部微循環(huán)障礙，從而起到消炎鎮(zhèn)痛作用［20］。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合生物電刺激治療DPN可明顯改善癥狀和神經(jīng)傳導速度，提高機體抗氧化能力，具有較高臨床應用價值。