1 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中偏癱病人上肢功能的療效研究

干崢，繆永娟，沈顯山，闞秀麗，盧茜，唐曉曉，洪永鋒

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥230601

腦卒中是導(dǎo)致中老年人長(zhǎng)期神經(jīng)功能障礙的主要原因，約1/2病人會(huì)遺留不同程度、不同種類(lèi)的功能障礙，以一側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙最為常見(jiàn)［1-2］。上肢功能復(fù)雜導(dǎo)致其康復(fù)效果往往不理想，嚴(yán)重影響了病人日常生活自理能力及生活質(zhì)量［3-4］。目前的康復(fù)方法以作用于外周的物理因子治療以及功能訓(xùn)練為主。近年來(lái)興起了非侵入性重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）技術(shù)，研究表明，rTMS可以調(diào)節(jié)大腦的興奮性，有利于腦卒中后偏癱側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。但rTMS療效在不同文獻(xiàn)報(bào)道中差異較大，因而需要進(jìn)一步研究予以明確［5-6］。

臨床上常采用量表評(píng)估上肢功能，簡(jiǎn)便易行，但主觀性較大。表面肌電圖（surface electromyography，sEMG）是在肌肉活動(dòng)時(shí)利用表面電極從肌肉表面引導(dǎo)和記錄下的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)生物電改變的一維時(shí)間序列的電信號(hào)。因其具有客觀定量、操作方便、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用［7］。

本試驗(yàn)通過(guò)量表及表面肌電信號(hào)這兩種主、客觀的評(píng)估方法相結(jié)合的方式以探究1 Hz rTMS對(duì)于腦卒中病人偏癱側(cè)上肢功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無(wú)腦卒中史；②腦卒中后遺留一側(cè)上肢功能障礙；③發(fā)病后7 d至12月之內(nèi)；④年齡范圍為30～90歲；⑤生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，可以配合評(píng)估和治療；⑥征得病人及近親屬同意并且簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)大腦半球卒中；②病情不穩(wěn)定，腦卒中進(jìn)展或再發(fā)；③非本次卒中引起的上肢活動(dòng)障礙；④體內(nèi)有金屬植入物（起搏器、顱內(nèi)金屬夾等）或顱骨缺損；⑤有嚴(yán)重心肺等臟器功能不全；⑥存在認(rèn)知及交流障礙；⑦有嚴(yán)重的脊髓型頸椎??；⑧個(gè)人或家族癲癎病史、精神病史；⑨在服用可改變大腦皮層興奮性的藥物（鎮(zhèn)靜、抗抑郁藥）；⑩妊娠期。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間病情進(jìn)展、再發(fā)卒中或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（上肢關(guān)節(jié)攣縮、癲癎等）；②出現(xiàn)意外摔倒致骨折、關(guān)節(jié)脫位等；③治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)（頭痛、頭暈、肢體活動(dòng)不利加重等）且經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理難以改善者；④病人或近親屬要求退出試驗(yàn)。

選取2017年9月至2019年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療且符合選取標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中偏癱病人42例。所有病人均符合《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)（1995）》［8］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)為腦卒中。采用隨機(jī)數(shù)字表法將42例病人分為試驗(yàn)組（n＝21）和對(duì)照組（n＝21）。研究過(guò)程中，試驗(yàn)組有1例病人退出，其余41例病人均完成試驗(yàn)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。兩組病人基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2治療方法兩組病人均給予常規(guī)藥物治療（按說(shuō)明規(guī)范使用神經(jīng)節(jié)苷脂等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物）和康復(fù)訓(xùn)練（包括物理因子治療、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、作業(yè)治療等，均每天1次，每周6次，每天共計(jì)3～4 h）；另外，試驗(yàn)組給予1 Hz rTMS刺激，對(duì)照組予以偽刺激。rTMS刺激：采用CR TechnologyCo，Ltd公司生產(chǎn)的磁刺激儀。病人取舒適坐位，將表面肌電電極置于雙側(cè)拇短展肌處，先根據(jù)國(guó)際腦電10～20系統(tǒng)定位法，確定初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（primary motor cortex，M1）區(qū)的大致位置，再將“8”字線圈與顱骨表面相切，每次以1 cm間距上下左右移動(dòng)，尋找可引發(fā)對(duì)側(cè)拇短展肌最大運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）波幅的位點(diǎn)。在該位點(diǎn)逐漸降低輸出強(qiáng)度確定靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motorthreshold，RMT）即連續(xù)10次刺激中至少有5次對(duì)側(cè)拇短展肌MEP波幅≥50μV的最小輸出強(qiáng)度。兩組病人的rTMS刺激參數(shù)：①試驗(yàn)組，刺激頻率1 Hz，強(qiáng)度80%RMT，刺激健側(cè)大腦M1區(qū)，每次15 min/1 200個(gè)脈沖，每天1次，每周6次，共2周。②對(duì)照組，rTMS刺激參數(shù)與試驗(yàn)組一致，但線圈與刺激靶點(diǎn)平面成90°。治療期間密切關(guān)注病人對(duì)治療的耐受情況。

1.3評(píng)估方法分別于治療前、治療兩周后予以量表、sEMG評(píng)估以下指標(biāo)。

1.3.1 量表評(píng)估 （1）Fugl-Meyer評(píng)分上肢部分（upper-extremity Fugl-Meyer scale，u-FMA）：總計(jì)66分，包含反射、肩、肘、腕、手等，共9大項(xiàng)，33小項(xiàng)，評(píng)分越高表示上肢功能越好。

（2）改良巴氏指數(shù)（modified barthel index，MBI）：評(píng)估病人日常生活活動(dòng)（activity of daily living，ADL）能力，得分越高，代表病人的ADL能力越好，滿分100分（滿分不代表完全正常）。

表1 兩組腦卒中偏癱病人一般資料比較

1.3.2 表面肌電信號(hào)評(píng)估 使用美國(guó)Delsys公司生產(chǎn)Trigno型號(hào)表面肌電設(shè)備（無(wú)線表面肌電系統(tǒng)，外置傳感器），采集軟件為EMGworks Acquisition4.0.2，分析軟件為EMGworks Analysis 4.0.2。有效測(cè)量范圍±8 000μV，可用通道數(shù)8。采集腦卒中病人治療前、后偏癱側(cè)上肢最大等長(zhǎng)收縮（maximum isometric voluntary contraction，MIVC）狀態(tài)下屈、伸肘時(shí)肱二頭肌與肱三頭肌的均方根值（root mean square，RMS）。采集均重復(fù)3次，記錄數(shù)值取其平均值［9］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用χ2檢驗(yàn)；定量資料以表示，兩樣本均數(shù)比較，當(dāng)總體符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，不符合條件時(shí)采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)算治療前后的差值并分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

試驗(yàn)組中1例病人治療期間出現(xiàn)偏癱側(cè)肢體麻木不適，無(wú)頭暈、頭痛等，停止治療1 d后病人不適癥狀消失，退出治療。余病人無(wú)明顯不良反應(yīng)，均完成治療。

2.1 u-FMA評(píng)分治療前兩組u-FMA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組u-FMA評(píng)分較治療前均有顯著提高（P＜0.05）。治療前后差值比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但治療后u-FMA評(píng)分組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 MBI評(píng)分治療前兩組病人MBI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組MBI評(píng)分均較治療前明顯改善（P＜0.05）；治療前后差值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后MBI評(píng)分組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組腦卒中偏癱病人Fugl-Meyer評(píng)分上肢部分（u-FMA）評(píng)分比較/（分，）

表2 兩組腦卒中偏癱病人Fugl-Meyer評(píng)分上肢部分（u-FMA）評(píng)分比較/（分，）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值例數(shù) 2 1 20治療前25.33±22.35 23.35±21.70-0.288 0.775治療后28.00±23.12 29.10±23.21 0.152 0.880差值2.67±3.44 5.75±5.54 2.152 0.038組內(nèi)比較t值-3.552-4.639 P值0.002＜0.001

表3 兩組腦卒中偏癱病人改良巴氏指數(shù)（MBI）評(píng)分比較/（分，）

表3 兩組腦卒中偏癱病人改良巴氏指數(shù)（MBI）評(píng)分比較/（分，）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值例數(shù) 2 1 20治療前56.67±20.21 55.75±20.15-0.145 0.885治療后62.86±18.68 67.25±19.23 0.742 0.463差值6.43±5.04 11.50±7.45 2.541 0.016組內(nèi)比較t值-7.384-6.902 P值＜0.001＜0.001

2.3表面肌電信號(hào)RMS 偏癱側(cè)肘關(guān)節(jié)MIVC屈肘時(shí)肱二頭肌和伸肘時(shí)三頭肌RMS值：治療前，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療后、治療前后差值兩組間比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

神經(jīng)康復(fù)需建立在中樞可塑性的基礎(chǔ)上，包括神經(jīng)干細(xì)胞的激活、突觸功能的重建、病灶周?chē)皩?duì)側(cè)相應(yīng)部位的功能重組、神經(jīng)生物活性因子的釋放等［10-11］。凌晴等［12］研究表明康復(fù)治療可以增強(qiáng)大腦可塑性、促進(jìn)偏癱病人上肢運(yùn)動(dòng)功能改善。然而，臨床觀察顯示常規(guī)康復(fù)治療效果有限。隨著神經(jīng)康復(fù)學(xué)的發(fā)展，經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）被認(rèn)為是提高常規(guī)康復(fù)療效的新策略之一，且因其無(wú)創(chuàng)、安全、操作簡(jiǎn)單，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)損傷的康復(fù)實(shí)踐中［13］。

表4 兩組腦卒中偏癱病人偏癱側(cè)上肢最大等長(zhǎng)收縮（MIVC）狀態(tài)下屈、伸肘時(shí)肱二頭肌與肱三頭肌的均方根值（RMS）的比較/（×105V，）

表4 兩組腦卒中偏癱病人偏癱側(cè)上肢最大等長(zhǎng)收縮（MIVC）狀態(tài)下屈、伸肘時(shí)肱二頭肌與肱三頭肌的均方根值（RMS）的比較/（×105V，）

類(lèi)別 例數(shù)屈肘-RMS治療前 治療后 差值 組內(nèi)比較t值P值伸肘-RMS治療前 治療后 差值 組內(nèi)比較t值P值肱二頭肌對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值肱三頭肌對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值21 20 3.89+3.00 5.82+8.85 0.942 0.352 4.08±3.04 9.65±11.37 2.119 0.046 0.19±0.37 3.83±4.28 3.797 0.001 2.345 4.008 0.029 0.001 0.86±0.63 1.61±1.77 1.810 0.083 0.88±0.71 1.75±2.11 1.785 0.082 0.22±0.16 0.13±1.33 0.382 0.714-0.640-0.449 0.530 0.659 21 20 1.98±0.80 2.20±0.40 1.090 0.283 2.03±0.63 2.22±0.40 1.137 0.263 0.05±0.48 0.02±0.59-0.172 0.865 0.486 0.170 0.632 0.867 3.41±2.39 4.01±2.67 0.770 0.446 3.64±2.49 6.21±5.04 2.058 0.049 0.23±0.48 2.20±2.56 3.375 0.003-2.191-3.837 0.040 0.001

TMS是通過(guò)線圈產(chǎn)生的感應(yīng)磁場(chǎng)穿過(guò)頭皮、顱骨，產(chǎn)生一定強(qiáng)度的能夠改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的感應(yīng)電流，通過(guò)一系列生理生化反應(yīng)，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電生理活動(dòng)，從而改變大腦的可塑性，改善病人功能［14-15］。TMS根據(jù)刺激脈沖可分為三種刺激模式：?jiǎn)蚊}沖刺激（single-pulse TMS，sTMS）、雙脈沖（成對(duì)）刺激（paired-pulse TMS，pTMS）、重復(fù)脈沖刺激（rTMS）。sTMS、pTMS刺激模式常用于評(píng)估大腦皮層興奮性；而rTMS是按照固定頻率連續(xù)發(fā)放多個(gè)脈沖，對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性的影響較為顯著，常用于臨床治療［16］。

Khedr等［17］將36例急性期腦卒中病人（＜20 d）分為1 Hz rTMS刺激組、3 Hz rTMS刺激組及假刺激組，結(jié)果顯示，rTMS治療可以促進(jìn)腦卒中病人肢體功能恢復(fù)，且1 Hz組的改善效果優(yōu)于3 Hz組；1 Hz組不僅降低健側(cè)半球的興奮性而且增高了病側(cè)半球的興奮性，而3 Hz組僅能增加病側(cè)大腦的興奮性。Li等［18］針對(duì)127例亞急性期腦卒中病人分別采用1 Hz rTMS與10 Hz rTMS治療，2周后運(yùn)動(dòng)功能均顯著提高，并且均優(yōu)于假刺激組。Kirton等［19］對(duì)腦卒中后遺癥病兒進(jìn)行每天1次，每次20 min，共8 d的健側(cè)大腦M1區(qū)1 Hz rTMS治療，證實(shí)了1 Hz rTMS刺激健側(cè)M1區(qū)亦可安全有效地改善病兒上肢以及手部運(yùn)動(dòng)功能。

臨床上，常用量表評(píng)估腦卒中病人功能恢復(fù)狀況。FMA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分可靠，是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最多的評(píng)估腦卒中病人運(yùn)動(dòng)功能的專用量表，包括上肢以及下肢功能評(píng)估兩部分。MBI量表是由美國(guó)Florence Mahoney和Dorothy Barthel等人開(kāi)發(fā)的，系目前臨床上應(yīng)用最廣、研究最多的一種ADL能力評(píng)定方法，條目簡(jiǎn)單、信度高。腦卒中病人上肢功能障礙嚴(yán)重影響了其ADL能力。本試驗(yàn)采用FMA及MBI量表，較全面地評(píng)估了腦卒中病人偏癱側(cè)上肢的運(yùn)動(dòng)功能與其ADL能力，因而能夠反映受試者干預(yù)前后的功能改變情況。但量表通常存在主觀性強(qiáng)、敏感性不足等缺陷，且上肢運(yùn)動(dòng)功能精細(xì)復(fù)雜，量表只能粗略反映其功能狀況。sEMG被認(rèn)為是更加靈敏、客觀的評(píng)估方法，可精準(zhǔn)評(píng)測(cè)上肢功能的細(xì)微差異，從而為康復(fù)治療處方的制定及療效評(píng)定提供良好依據(jù)［20］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后u-FMA評(píng)分和MBI評(píng)分明顯改善且改善程度優(yōu)于對(duì)照組；MIVC狀態(tài)下，試驗(yàn)組病側(cè)屈/伸肘關(guān)節(jié)時(shí)肱二/三頭肌RMS值治療后也顯著提高，且治療前后差值均優(yōu)于對(duì)照組。量表及sEMG評(píng)估結(jié)果一致表明1 Hz rTMS刺激健側(cè)大腦皮質(zhì)M1區(qū)，確可進(jìn)一步提高常規(guī)康復(fù)治療對(duì)于促進(jìn)腦卒中病人偏癱側(cè)上肢功能恢復(fù)的療效，并且更有利于病人ADL能力的改善。這與既往研究［21-22］相符。

rTMS的作用機(jī)制目前尚不明確，主要考慮與調(diào)節(jié)大腦半球間的相互抑制作用有關(guān)。通常情況下人體通過(guò)半球間交互抑制（interhemispheric interactions，IHI）維持兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)興奮性的平衡。腦卒中后這種“生理平衡”受到干擾，表現(xiàn)為未受累半球?qū)κ芾郯肭虻倪^(guò)度抑制以及受累半球?qū)τ谖词芾郯肭虻囊种谱饔脺p弱，從而加重運(yùn)動(dòng)功能障礙［23-24］。rTMS能調(diào)節(jié)并重新平衡雙側(cè)大腦皮層的興奮性［1，25］。本研究采用了低頻 rTMS 作為刺激模式，低頻rTMS主要的生物效應(yīng)有：①抑制健側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，增加病側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性；②調(diào)節(jié)局部腦的血流量；③增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的合成及分泌，從而促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）增殖；④激活蛋白激酶A-環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加速神經(jīng)通路的重建［26-30］。

到目前為止，關(guān)于rTMS不良事件的報(bào)道很少。但也有報(bào)道稱，高頻rTMS可能會(huì)增加癲癎的風(fēng)險(xiǎn)［31］。1 Hz低頻rTMS治療腦卒中尚未有誘發(fā)癲癎的相關(guān)文獻(xiàn)［32］。本試驗(yàn)中僅有1例病人在治療期間出現(xiàn)偏癱側(cè)肢體麻木不適，但不能排除心理因素導(dǎo)致可能，予以停止1 Hz rTMS治療后，病人不適癥狀很快消失；余病人在本研究期間未出現(xiàn)特殊不適，從而也證實(shí)了1 Hz rTMS是相對(duì)安全的一種康復(fù)治療手段。

本試驗(yàn)采集了所有病人偏癱側(cè)MIVC狀態(tài)下屈/伸肘時(shí)肱二、三頭肌sEMG信號(hào)，并分析了RMS值。RMS值即一定時(shí)間內(nèi)瞬時(shí)肌電振幅平方平均的平方根，表示放電的有效值，可反映肌肉活動(dòng)時(shí)激活的運(yùn)動(dòng)單位數(shù)量的多少以及參與活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)單位類(lèi)型、同步化程度，與所測(cè)肌肉的肌力有關(guān)［33］。表2～4顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后u-FMA評(píng)分和MBI評(píng)分兩組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮系u-FMA、MBI評(píng)分較為粗略，無(wú)法靈敏反映兩組之間功能的細(xì)微差異所致。而治療后RMS值兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明sEMG信號(hào)可以及時(shí)靈敏地評(píng)估出腦卒中偏癱病人上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過(guò)程中的細(xì)微改變，并且較量表評(píng)估更為敏感和客觀，從而可為康復(fù)治療方案的選擇提供及時(shí)、良好依據(jù)，所以sEMG理應(yīng)成為神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域重要的工具之一。

本試驗(yàn)的不足之處：①腦出血的病例數(shù)較少；②缺乏長(zhǎng)期療效分析；③個(gè)性化治療方案不足。例如Lüdemann-Podubecká等［34］對(duì)40例卒中病人的研究表明1 Hz rTMS對(duì)腦中風(fēng)后病側(cè)上肢的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)效果與半球優(yōu)勢(shì)有關(guān)，1 Hz rTMS可以明顯改善優(yōu)勢(shì)半球腦卒中病人手功能，而對(duì)非優(yōu)勢(shì)半球腦卒中病人的手功能則無(wú)明顯改善作用。因而，后期將擴(kuò)大病例數(shù)、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以觀察rTMS的遠(yuǎn)期療效；且對(duì)1 Hz rTMS作用于不同半球腦卒中的病人療效差異進(jìn)行分析，從而為臨床選擇更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的rTMS治療方案提供科學(xué)依據(jù)。