新型冠狀病毒感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

康志明，聶創(chuàng)，吳祥波，梅斌

2019年12月，一種原因不明的急性呼吸道疾病迅速席卷全球，給全球經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療行業(yè)帶來巨大損失。中國學(xué)者率先在這些患者的標(biāo)本中分離出導(dǎo)致該病的病原體—— 一種新的冠狀病毒，之后其被命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），其所致疾病被命名為2 0 1 9 冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）[1-3]。COVID-19以發(fā)熱、干咳、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀為主[4]，但其引起的消化、心血管、神經(jīng)等系統(tǒng)受累的表現(xiàn)也日益受到重視并被廣泛報(bào)道。越來越多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2感染可以引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和并發(fā)癥。本文將結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，對(duì)SARS-CoV-2相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）并發(fā)癥進(jìn)行闡述并探討可能的致病機(jī)制，為臨床醫(yī)師提供參考依據(jù)。

1 新型冠狀病毒概述

冠狀病毒（coronavirus，CoVs）是一類高度多樣化、有包膜的單鏈RNA病毒，可導(dǎo)致多種疾病但嚴(yán)重程度各不相同[5]。既往已發(fā)現(xiàn)6種冠狀病毒，其中HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1引起的呼吸系統(tǒng)癥狀較輕[5-6]，而嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）則會(huì)引起較為嚴(yán)重的感染[7-8]。新發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2隸屬于β屬冠狀病毒，與SARS-CoV有79.5%的序列一致[2]。

冠狀病毒通過其包膜上的同源三聚體的刺突糖蛋白（簡稱S蛋白）與靶細(xì)胞的細(xì)胞受體結(jié)合，完成病毒的復(fù)制與感染等一系列過程[9]。S蛋白包含S1和S2兩個(gè)亞基，其中S1含有受體結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)與受體結(jié)合，S2則負(fù)責(zé)與細(xì)胞膜融合[10-11]。有研究表明SARS-CoV-2與SARS-CoV使用相同的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體進(jìn)入細(xì)胞，且SARS-CoV-2與ACE2的親和力可比SARS-CoV高10～20倍，這表明SARSCoV-2的傳染性比SARS-CoV更強(qiáng)[2，12]。

SARS和MERS被定義為人畜共患病，可通過中間宿主傳播，有研究表明蛇和穿山甲可能是SARS-CoV-2的中間宿主，但人與人之間的傳播被認(rèn)為是主要的傳播方式[13]。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，COVID-19主要通過呼吸道飛沫及密切接觸傳播，在相對(duì)密閉的環(huán)境中長時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠中亦存在氣溶膠傳播的可能，并且應(yīng)注意通過糞便、尿液造成的氣溶膠或接觸傳播[14]。

2 新冠病毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制

既往研究表明，SARS-CoV具有神經(jīng)侵襲性和嗜神經(jīng)性，而大腦膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞中亦有ACE2受體的表達(dá)，這提示神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其高度易感[15-16]，而COVID-19患者出現(xiàn)的頭痛、頭暈、嗅覺味覺障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[17]，也讓人高度懷疑SARS-CoV-2侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的可能。盡管目前尚無研究SARS-CoV-2侵犯CNS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但根據(jù)其與SARS-CoV的相似性，以及COVID-19患者的臨床特征，推斷可能有以下幾種入侵途徑。

首先，SARS-CoV-2可感染嗅上皮并通過嗅細(xì)胞的中樞突穿過篩狀板達(dá)到嗅球，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Netland等[15]在轉(zhuǎn)基因小鼠中證明SARS-CoV可通過嗅球進(jìn)入大腦，且能跨神經(jīng)元擴(kuò)散至遠(yuǎn)端連接的神經(jīng)元，從而造成神經(jīng)元的廣泛感染；病毒進(jìn)入CNS后會(huì)引起炎癥細(xì)胞的浸潤以及IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子上調(diào)，產(chǎn)生“細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴”，進(jìn)一步加重腦組織損傷[18]。SARS-CoV-2與SARSCoV具有高度相似性，可能具有類似的潛能，而近期研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者早期會(huì)出現(xiàn)嗅覺、味覺障礙等癥狀[17]，似乎也印證了這一推測(cè)。其次，SARS-CoV-2感染會(huì)引起免疫系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生大量炎癥因子，損害血腦屏障導(dǎo)致其通透性增加，病毒則通過內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙進(jìn)入CNS。Chen等[19]發(fā)現(xiàn)，與中度COVID-19患者相比，嚴(yán)重感染患者體內(nèi)的CRP、鐵蛋白、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥標(biāo)志物明顯升高；此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的MRI檢查可見其顱內(nèi)病灶周圍有強(qiáng)化，提示血腦屏障的通透性增加[20]。再者，由于血管上皮細(xì)胞表面也有ACE2受體，SARS-CoV-2可以通過感染毛細(xì)血管的上皮細(xì)胞而跨越血腦屏障進(jìn)入CNS。最后，SARS-CoV-2可以入侵周圍神經(jīng)末梢，再通過突觸連接逆軸突運(yùn)輸進(jìn)入CNS[21]。

目前已有在腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中檢測(cè)出SARS-CoV-2遺傳物質(zhì)的報(bào)道[22]，進(jìn)一步證實(shí)了該病毒可以感染CNS；而對(duì)于死亡病例的腦組織病理變化以及能否從中分離出SARS-CoV-2活病毒仍是一個(gè)值得關(guān)注的話題，也期待后續(xù)的研究報(bào)道。

3 2019冠狀病毒病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

COVID-19相關(guān)的CNS并發(fā)癥包括腦炎、急性脊髓炎（acute myelitis，AM）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、腦病、腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）、癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病等。

3.1 腦炎 Moriguchi等[23]報(bào)道了首例SARSCoV-2感染相關(guān)的病毒性腦炎的病例，雖然患者的鼻咽拭子核酸陰性，但研究者對(duì)患者的CSF進(jìn)行基因測(cè)序，獲得了SARS-CoV-2的基因序列。隨后，來自日本、美國、伊朗等多個(gè)國家和地區(qū)的研究者相繼報(bào)道了相關(guān)病例，截至2020年6月20日，已報(bào)道的COVID-19相關(guān)的腦炎有17例[23-33]，其中有10例為腦膜腦炎[29-33]。在這些病例中，僅有2例在CSF中檢測(cè)到了SARSCoV-2的RNA[23-33]，有2例CSF正常[26-27]，大部分患者的CSF檢查顯示白細(xì)胞增多，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白升高，炎癥因子、自身免疫性抗體增多[28-32]，這提示腦炎的發(fā)生以炎癥機(jī)制或自身免疫機(jī)制為主，病毒直接感染機(jī)制較少；也有研究指出，CSF中之所以未能檢測(cè)到SARSCoV-2可能是由于病毒載量太少[28]。

與其他病毒性腦炎相似，患者早期主要表現(xiàn)為SARS-CoV-2感染的一般癥狀，隨后癥狀加重并出現(xiàn)意識(shí)改變、癇性發(fā)作、神經(jīng)功能缺損、高顱壓、腦膜刺激征及精神癥狀等表現(xiàn)；腦電圖檢查可以發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱彌漫的慢波[28-29，32]，可出現(xiàn)癇性發(fā)作時(shí)的局灶性尖波、棘波[32]；顱腦MRI檢查可發(fā)現(xiàn)病灶主要位于顳葉、丘腦、海馬、腦干等部位[23-24，26-27，31]，也有部分病例MRI檢查完全正常[28，32]。因此，當(dāng)COVID-19患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到感染相關(guān)性腦炎的可能，并完善腦電圖、MRI、腦脊液的檢查。

對(duì)于COVID-19所致腦炎的治療，糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IV Ig）、血漿置換等免疫調(diào)節(jié)治療可能有效，可以在根據(jù)臨床特征及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查結(jié)果推斷其發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)上選用相應(yīng)的治療方案。Dogan等[31]對(duì)6例自身免疫性腦膜腦炎患者使用了血漿置換療法，僅有1例癥狀加重并最終死亡，提示該療法對(duì)COVID-19相關(guān)的自免性腦膜腦炎效果良好，但仍需要進(jìn)一步研究。

3.2 急性脊髓炎與急性播散性腦脊髓炎COVID-19相關(guān)的急性脊髓炎較少見，武漢大學(xué)人民醫(yī)院的Zhao等[34]最早報(bào)道了相關(guān)病例?；颊呤?6歲的男性，以發(fā)熱、乏力等癥狀就診，經(jīng)胸部CT和鼻咽拭子檢查確診為COVID-19；一次高熱后患者突然出現(xiàn)雙下肢無力、胸椎T10水平以下感覺消失、大小便失禁等急性脊髓炎癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查排除了常見病原體感染和自身免疫等常見原因，但患者的血清鐵蛋白、IL-6、CRP、淀粉樣蛋白A等炎癥標(biāo)志物明顯升高，因此，作者認(rèn)為其脊髓損害可能是由COVID-19誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和免疫損傷導(dǎo)致的，但不排除病毒直接侵犯的可能。遺憾的是由于疫情原因，患者沒有完善腦脊液和脊髓MRI檢查。此后有學(xué)者相繼報(bào)道了5例相似的病例[35-39]，其臨床特征相似，即在COVID-19發(fā)病時(shí)或恢復(fù)期出現(xiàn)急性橫貫性脊髓損害的癥狀和體征；MRI檢查可見受累脊髓節(jié)段出現(xiàn)T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見病灶強(qiáng)化，部分病例還累及至延髓[35，39]；CSF檢查主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多，蛋白升高或正常，而IgG寡克隆帶、水通道蛋白4抗體等自身免疫性標(biāo)志物均為陰性，且未檢出SARS-CoV-2及其他病原體；糖皮質(zhì)激素、IV Ig、血漿置換等免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)其有效。這些特點(diǎn)表明，急性脊髓炎的發(fā)生主要與COVID-19引起的炎癥反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)有關(guān)。此外，Novi等[40]報(bào)道了1例急性播散性腦脊髓炎病例，并在此患者的CSF中檢測(cè)到SARS-CoV-2的RNA，因此，病毒直接侵犯在急性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎的發(fā)生發(fā)展中仍可能發(fā)揮著重要作用。

3.3 腦病 腦病是指由于大腦局部或廣泛受損導(dǎo)致的精神狀態(tài)改變而影響腦的高級(jí)神經(jīng)功能和興奮性的臨床綜合征，其病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)于全身性疾病的腦損害[41]。COVID-19引起的病毒血癥、代謝障礙、器官功能障礙等一系列病理生理過程可以造成腦組織損傷而導(dǎo)致腦病。SARS-CoV-2主要感染肺和心臟，易引起呼吸循環(huán)衰竭并造成腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致低氧性腦病。一篇納入7項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，低氧性腦病占所有COVID-19的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的5.6%，是COVID-19常見的CNS并發(fā)癥[42]。Chen等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，與康復(fù)的患者相比，COVID-19嚴(yán)重感染患者中低氧性腦病更常見，發(fā)生率約為20%，是COVID-19患者死亡因素之一。此外，COVID-19患者也可出現(xiàn)急性出血壞死性腦?。╝cute hemorrhagic necrotizing encephalopathy，AHNE），這可能是過度激活炎癥反應(yīng)引起血腦屏障破壞導(dǎo)致的。除了前述的Poyiadji等[20]的研究外，Dixon等[44]也報(bào)道了1例AHNE的病例，MRISWI檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下腦溝周圍區(qū)域、丘腦、島葉和腦干等部位出血壞死的征象，雖然患者的CSF中均檢出SARS-CoV-2，但蛋白明顯升高，且MRI增強(qiáng)掃描時(shí)可見病灶呈環(huán)形強(qiáng)化，提示AHNE的發(fā)生可能與COVID-19誘發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。后部可逆性腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）也是COVID-19相關(guān)腦病的表現(xiàn)之一[45-46]，在影像學(xué)上可見到頂枕部腦實(shí)質(zhì)的血管性水腫征象；值得注意的是，報(bào)道的4例患者在PRES發(fā)生前后均有血壓明顯波動(dòng)的情況，提示血壓的波動(dòng)可能參與了PRES的發(fā)生，可能與SARS-CoV-2和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合后引起的內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障自我調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)COVID-19患者的血壓管理。

3.4 腦血管疾病 CVD是COVID-19的CNS并發(fā)癥之一。一項(xiàng)納入409例患者的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者中急性CVD的發(fā)生率為1.4%，但在重癥患者中CVD的發(fā)生率明顯增加[42]。Mao等[17]的研究中，嚴(yán)重感染患者CVD發(fā)生率明顯高于非嚴(yán)重感染者[5（5.7%）vs1（0.8%）]，且以缺血性卒中為主（4例缺血vs1例出血）。此外，由于大部分重癥患者接受機(jī)械通氣治療時(shí)使用了麻醉劑和肌肉松弛劑，CVD的癥狀和體征沒有被發(fā)現(xiàn)，因此CVD的發(fā)生率可能被低估了。Helms等[47]對(duì)13例無局灶神經(jīng)功能缺損的重癥患者進(jìn)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，有3例（23%）患者出現(xiàn)了缺血性卒中。盡管目前沒有直接的證據(jù)表明COVID-19會(huì)導(dǎo)致CVD，但既往的研究發(fā)現(xiàn)，感染可以使卒中的發(fā)生率增加1.4倍，尤其是在感染性疾病的恢復(fù)早期[48]，而COVID-19患者的實(shí)驗(yàn)室檢查也提示這兩者存在因果關(guān)系。COVID-19患者往往容易出現(xiàn)凝血功能異常，或血液高凝，或凝血障礙，從而誘發(fā)CVD。Panigada等[49]通過分析監(jiān)護(hù)病房中COVID-19患者的血栓彈力圖發(fā)現(xiàn)，其R和K值降低、K角和MA值升高，提示存在血液高凝狀態(tài)，而血液高凝容易引起血管內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致缺血性卒中。此外，重癥患者容易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血或因低氧血癥出現(xiàn)代謝性酸中毒，消耗凝血因子，導(dǎo)致凝血障礙而誘發(fā)腦出血[50]。其次，SARS-CoV-2可借助ACE2進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎[51]，或消耗ACE2受體引起內(nèi)皮功能紊亂[52]，增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)。最后，SARS-CoV-2可以感染心肌細(xì)胞并損傷心肌，導(dǎo)致心律失常，產(chǎn)生心源性栓子而引起腦栓塞[53]。COVID-19患者并發(fā)缺血性卒中時(shí)多為大動(dòng)脈狹窄或閉塞[54]，提示病毒感染對(duì)血管的損害和凝血功能的影響可能是卒中的主要發(fā)生機(jī)制，治療上可以考慮將抗血小板調(diào)整為抗凝。

3.5 癲癇 COVID-19患者中也會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，這可能與感染后低氧血癥、代謝紊亂、器官衰竭或腦組織損傷等引起的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的異常放電有關(guān)[55]。但癲癇通常是作為腦炎、腦病等并發(fā)癥的癥狀而被記錄，在前述的18例腦炎患者中，有5例（27.8%）出現(xiàn)過癇性發(fā)作，以全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主[23-33]；在Mao等[17]的研究中，有0.5%的患者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作的癥狀。此外，也有COVID-19患者以癲癇為首發(fā)癥狀，Vollono等[56]報(bào)道了1例以癲癇為首發(fā)癥狀的病例。該患者既往因單純皰疹病毒性腦炎有過癲癇發(fā)作，但通過藥物治療控制良好，且發(fā)病前10 d的隨訪腦電圖仍正常；患者在毫無前驅(qū)癥狀的情況下，突然出現(xiàn)右側(cè)面部和肢體持續(xù)肌陣攣發(fā)作，腦電圖顯示在左側(cè)額中央顳區(qū)出現(xiàn)半節(jié)律性不規(guī)則高振幅的δ波，頭顱MRI發(fā)現(xiàn)左顳頂葉廣泛膠質(zhì)增生和萎縮?；颊呷朐汉蟛懦霈F(xiàn)發(fā)熱并根據(jù)核酸檢測(cè)結(jié)果診斷為COVID-19，經(jīng)抗病毒、抗癲癇藥物治療后，患者的發(fā)熱、癲癇等癥狀均得到了控制。這例報(bào)道提示對(duì)于既往有癲癇病史且經(jīng)藥物控制良好的患者，出現(xiàn)癲癇癥狀突然加重時(shí)，也要考慮到感染性疾病包括COVID-19的可能。

3.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病 SARS-CoV-2的親神經(jīng)性及其感染后誘發(fā)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)，可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。Zhao等[57]首先發(fā)現(xiàn)COVID-19患者可以出現(xiàn)周圍神經(jīng)脫髓鞘的病變，即Guillan-Barrè綜合征，隨后CNS脫髓鞘病變也被注意到。Domingues等[58]報(bào)道了首例相關(guān)病例，并在CSF中檢測(cè)到了SARS-CoV-2的遺傳物質(zhì)，因此，作者認(rèn)為病毒通過逆神經(jīng)傳輸或血源性播散途徑入侵CNS可以導(dǎo)致脫髓鞘病變，但影像學(xué)表現(xiàn)并不典型。而在Zanin等[59]報(bào)道的病例中，患者的腦和脊髓MRI顯示明顯的脫髓鞘改變的病灶，即在側(cè)腦室周圍的白質(zhì)、延髓和脊髓等神經(jīng)纖維集中部位出現(xiàn)T2WI高信號(hào)，無彌散受限和強(qiáng)化，實(shí)驗(yàn)室檢查排除了多發(fā)性硬化、病毒性腦炎、細(xì)菌感染等病因，雖然CSF中并未檢出SARS-CoV-2的遺傳物質(zhì)，但由于患者前期出現(xiàn)了該病毒感染的癥狀并且外周標(biāo)本陽性，作者認(rèn)為這些病灶可能是病毒感染后的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的。

目前的研究提示，SARS-CoV-2可能通過直接入侵CNS、過度激活炎癥反應(yīng)、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)等機(jī)制影響CNS并造成一系列癥狀和并發(fā)癥，這些并發(fā)癥常有較高的致殘率和死亡率，需要臨床醫(yī)師提高警惕并及時(shí)干預(yù)，以改善患者預(yù)后。此外，部分患者會(huì)以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀而就診，因此，在COVID-19大流行期間，應(yīng)將SARS-CoV-2感染作為病因鑒別診斷并完善相關(guān)檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)感染者，阻斷病毒傳播，控制疫情。

【點(diǎn)睛】SARS-CoV-2可以通過直接入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)、過度激活炎癥反應(yīng)、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)等機(jī)制影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并造成一系列癥狀和并發(fā)癥，這些并發(fā)癥常有較高的致殘率和死亡率，需要臨床醫(yī)師提高警惕并及時(shí)干預(yù)，以改善患者預(yù)后。