尼麥角林在腦血管病中的應(yīng)用

陳晨，汪凱

2019年數(shù)據(jù)顯示全球有5000多萬(wàn)人患有癡呆，到2050年將激增至1.52億人[1]。隨著社會(huì)的深度老齡化，我國(guó)癡呆人數(shù)已居世界第1位，60歲及以上老年人群的癡呆患病率達(dá)5.3%，社會(huì)及患者家庭均面臨沉重負(fù)擔(dān)[2]。嚴(yán)峻的現(xiàn)狀下，《健康中國(guó)行動(dòng)（2019-2030年）》規(guī)劃綱要呼吁醫(yī)務(wù)工作者提升心腦血管疾病篩查、識(shí)別及處置能力，預(yù)防卒中、降低65歲及以上人群老年期癡呆患病率[3]。

藥物治療是認(rèn)知疾病綜合管理的重要舉措之一。目前為止，臨床有多種藥物應(yīng)用于改善認(rèn)知疾病，如麥角生物堿類制劑、鈣離子拮抗劑、銀杏葉提取物、膽堿酯酶抑制劑、離子型谷氨酸受體拮抗劑等。但各類藥物醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)表均較為分散，不利于系統(tǒng)學(xué)習(xí)。其中尼麥角林屬于麥角生物堿衍生物，在我國(guó)一直被廣泛用于卒中后相關(guān)癥狀及癡呆疾病的治療。本文將梳理尼麥角林在腦血管病治療應(yīng)用中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)其作用機(jī)制、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供幫助。

1 尼麥角林的作用機(jī)制

1.1 改善腦循環(huán) 腦局部血流動(dòng)力學(xué)異常和腦灌注不足是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙和癡呆的因素之一。研究顯示，尼麥角林對(duì)腎上腺素α1受體的親和力高于對(duì)腎上腺素α2受體的親和力[4]。作為特異性腎上腺素α1受體阻滯劑，尼麥角林能夠誘導(dǎo)血管舒張，減少腦血管阻力，增加大腦的血流儲(chǔ)備，穩(wěn)定腦灌注壓[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尼麥角林能夠改善蛛網(wǎng)膜下腔出血模型兔的基底動(dòng)脈痙攣，具有舒張腦血管的作用[6]。血管危險(xiǎn)因素能夠增加阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腦血管病變與神經(jīng)退行性病理過(guò)程可能相互作用，從而對(duì)認(rèn)知損害造成累加效應(yīng)[7]。對(duì)于早期AD患者，經(jīng)尼麥角林治療后額葉和頂葉的腦灌注增加[8]。此外，尼麥角林還能夠抑制血小板超微結(jié)構(gòu)改變，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用，對(duì)腦循環(huán)產(chǎn)生積極影響[9]。

1.2 促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 尼麥角林能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[5]。膽堿能神經(jīng)元的喪失與記憶力和注意力缺陷有關(guān)，有研究顯示，尼麥角林能夠提高老年大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿水平，促進(jìn)乙酰膽堿的合成與釋放[10-11]。多巴胺與認(rèn)知及情感的調(diào)節(jié)關(guān)系密切，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，尼麥角林可以增強(qiáng)大鼠大腦中特定區(qū)域的多巴胺代謝，促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。尼麥角林能通過(guò)促進(jìn)磷酸肌醇通路的神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激蛋白激酶C介導(dǎo)的α分泌，調(diào)節(jié)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞α分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白的處理，減少β淀粉樣蛋白沉積，這可能有助于防止膽堿能神經(jīng)元的喪失，從而潛在影響AD的致病過(guò)程[12]。

1.3 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及抗氧化作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尼麥角林還具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠減少缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)元死亡[13]，抑制體外β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡[14]，促進(jìn)體外培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞腦源性營(yíng)養(yǎng)因子合成，起到營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)作用[15]。尼麥角林還具有抗氧化活性，能夠抑制大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生自由基。此外，動(dòng)物研究顯示，尼麥角林能夠通過(guò)抑制ATP酶活性，提高機(jī)體ATP水平，改善大腦對(duì)葡萄糖和氧氣的攝取和利用[16-17]。

2 尼麥角林的臨床應(yīng)用

2.1 尼麥角林對(duì)卒中后認(rèn)知和情緒障礙的改善卒中事件中缺血、缺氧導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)損傷等因素可影響患者的認(rèn)知、行為和情感[18]。卒中后患者可表現(xiàn)為意欲低下，即以目標(biāo)為導(dǎo)向的行為、認(rèn)知和情感減少。由于卒中后患者認(rèn)知功能、情緒障礙呈進(jìn)行性損害，故對(duì)患者及早識(shí)別干預(yù)具有重要意義。

一項(xiàng)探討尼麥角林對(duì)缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者療效的研究顯示，經(jīng)尼麥角林治療12周后，觀察組患者的MMSE和日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）評(píng)分明顯優(yōu)于安慰劑組，依據(jù)MMSE評(píng)分表進(jìn)行評(píng)估計(jì)算的臨床總有效率及顯效率高于安慰劑組[19]。該研究還顯示，經(jīng)尼麥角林治療患者的血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平顯著升高。另一項(xiàng)納入60例缺血性卒中患者的臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，尼麥角林組MMSE評(píng)分在記憶力、計(jì)算能力和回憶能力方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。此外，該研究通過(guò)TCD檢查記錄了患者腦血流速度，結(jié)果顯示尼麥角林組腦血流速度明顯升高（P＜0.05）[20]。

多項(xiàng)臨床研究顯示，尼麥角林在卒中后抑郁相關(guān)的情感障礙治療中有一定療效。對(duì)于缺血性卒中后抑郁的患者，尼麥角林除能夠顯著改善患者神經(jīng)系統(tǒng)功能及日常生活能力外，還能夠改善患者抑郁狀態(tài)，治療有效率優(yōu)于對(duì)照組（92.50%vs70.00%，P＜0.05）[21]。兩項(xiàng)對(duì)于缺血性卒中后抑郁患者研究均顯示，在帕羅西汀聯(lián)合認(rèn)知干預(yù)治療或心理治療基礎(chǔ)上加用尼麥角林，能夠顯著降低患者的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分，改善患者的抑郁情緒[22-23]。

2.2 尼麥角林對(duì)血管性癡呆的改善 血管性認(rèn)知障礙是腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷，涵蓋了從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的全部階段[7]。血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是僅次于AD的第二大常見(jiàn)癡呆類型[24]。

輕中度血管性認(rèn)知障礙的患者多數(shù)有進(jìn)展為VaD的可能性，對(duì)于此類患者，經(jīng)尼麥角林治療12周后，患者前、后詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、畫(huà)鐘表測(cè)驗(yàn)、MMSE評(píng)分較基線水平顯著改善（P<0.05）[25]。一項(xiàng)旨在探討尼麥角林治療VaD療效的臨床研究顯示，與接受胞二磷膽堿治療的患者相比，接受尼麥角林治療患者M(jìn)MSE評(píng)分改善更為顯著（P＜0.05）[26]。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照的多中心臨床研究納入110例血管性癡呆患者，治療3個(gè)月后，尼麥角林組相較于茴拉西坦組，MMSE改善幅度更大（P＜0.05）；尼麥角林組治療后韋克斯勒記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）評(píng)分明顯提高，茴拉西坦組治療后WMS無(wú)顯著改善[27]。有薈萃分析納入了8項(xiàng)研究，比較了尼麥角林與西坦類藥物治療VaD的臨床療效，結(jié)果顯示，相較于奧拉西坦、茴拉西坦和吡拉西坦，尼麥角林可顯著提升VaD患者的MMSE評(píng)分，改善患者精神狀態(tài)，提高認(rèn)知功能[28]。

AD與VaD在發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床特征及病理學(xué)等方面有相似部分，部分患者可表現(xiàn)為兩病共存[29]。一項(xiàng)納入11項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，應(yīng)用尼麥角林治療2～12個(gè)月能明顯改善輕至中度癡呆患者（包括AD、VaD、混合型癡呆）的老年臨床評(píng)定量表（Sandoz clincal assessment geriatric，SCAG）、臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）及MMSE評(píng)分，改善行為癥狀及認(rèn)知功能[30]。

3 尼麥角林的安全性

眾多臨床證據(jù)顯示，在認(rèn)知障礙與癡呆患者的治療中，經(jīng)尼麥角林治療的患者表現(xiàn)出一致的耐受性。在一項(xiàng)納入15項(xiàng)關(guān)于腦血管疾病和8項(xiàng)癡呆研究的薈萃分析中，尼麥角林不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相比無(wú)明顯差異，因尼麥角林不良反應(yīng)結(jié)束治療的患者數(shù)量與安慰劑相似，患者發(fā)生腹瀉、胃部不適、頭暈和嗜睡的頻率較低，發(fā)生低血壓和潮熱的頻率稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與尼麥角林相關(guān)的大部分心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)多是暫時(shí)性的、癥狀較輕微[31]。通過(guò)對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究的安全性數(shù)據(jù)回顧性分析顯示，尼麥角林治療組患者在接受最大日治療劑量（60 mg/d）的情況下，血壓和心率均可保持在正常范圍內(nèi)[32]。在尼麥角林治療期間，尿酸水平略高于正常值上限，患者無(wú)須進(jìn)行額外干預(yù)[6]。暫無(wú)尼麥角林治療導(dǎo)致纖維化或麥角中毒的研究報(bào)道[33]。

近幾十年積累的研究證據(jù)顯示，尼麥角林在卒中后相關(guān)認(rèn)知及情感障礙和血管性癡呆的治療中均顯示出良好療效及安全性，能夠有效改善患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力。同時(shí)，尼麥角林對(duì)癡呆發(fā)生前的認(rèn)知障礙也有顯著的療效，認(rèn)知狀態(tài)尚未進(jìn)展到癡呆的患者應(yīng)盡早接受治療，以延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。尼麥角林藥理機(jī)制廣泛，在糖尿病周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變等疾病的治療中存在探討性研究發(fā)表，但仍需大規(guī)模臨床研究的探索。期待尼麥角林在認(rèn)知障礙的治療以及更多領(lǐng)域疾病的治療中發(fā)揮作用。

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【點(diǎn)睛】本文從尼麥角林在神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制、腦血管病疾病臨床療效及使用的安全性進(jìn)行了綜述。