鈦及鈦合金種植體過敏的研究進展

張靜潔 于婉琦 楊詩卉 周 哲 周延民 趙靜輝

作者單位：130000 長春，吉林大學口腔醫(yī)學院（趙靜輝為通訊作者）

目前，種植義齒修復已發(fā)展為牙列缺損和牙列缺失的首選治療方法。與傳統(tǒng)的修復形式相比，種植修復固位好，對鄰牙無傷害，可較好的恢復患者的咀嚼、美觀與發(fā)音問題[1]。目前常用的牙種植體材料包括純鈦及鈦合金。根據(jù)美國材料與試驗協(xié)會（american society for testing materials，ASTM）的標準，以鈦的純度和含氧量為標準，可將鈦分為5 級，1-4 級為商業(yè)純鈦，第5 級為TiAl6V4，牙種植體最常用的是Ⅱ級或Ⅳ級純鈦或鈦合金[2]。在自然條件下，鈦及鈦合金表面可形成穩(wěn)定而致密的氧化膜，使其具有良好的生物相容性及耐腐蝕性[3]。多年來，鈦及鈦合金一直被認為是低致敏材料，然而，近年有一些學者報道了對鈦及鈦合金種植體過敏的病例研究，但其發(fā)病率目前仍是未知的。Sicilia 等[4]調查了1500 名種植修復患者，發(fā)現(xiàn)鈦過敏發(fā)病率約為0.6%。Graaf 等[5]對458 名至少接受一種鈦鹽斑貼試驗的患者進行回顧性圖表分析，發(fā)現(xiàn)鈦過敏率約為5.7%。而Hosoki 等[6]研究發(fā)現(xiàn)在270 例就診患者中，鈦過敏發(fā)病率約為6.3%。隨著鈦基材料的應用日益增加，鈦及鈦合金種植體過敏的發(fā)病率也將會逐漸上升[7]，鈦及鈦合金種植體的過敏將是臨床上一個不容忽視的問題。本文從鈦及鈦合金種植體過敏的原因、臨床表現(xiàn)、診斷方法和處理等方面對口腔鈦基金屬種植體過敏的研究進展作一綜述。

一、鈦及鈦合金種植體過敏原因

金屬過敏反應通常源于與皮膚或粘膜接觸、攝入金屬離子或金屬內植物磨損或腐蝕[8，9]。金屬離子本身不具有免疫原性，但其可與內源性蛋白質結合形成抗原半抗原復合物，該復合物被抗原呈遞細胞識別，引發(fā)IV 型超敏反應[9]。此外，鈦及鈦合金種植體中存在的雜質也可能引起過敏[10]。Harloff 等[11]利用光譜分析研究了海綿鈦、碘化鈦、TiAl6V4 等多種純鈦及鈦合金，發(fā)現(xiàn)所有的種植體樣本中均含有約0.001～0.035.wt%雜質元素，如鈹、鎘、鈷、鉻、銅、鐵、鎳和鈀等。在某些情況下，這些雜質可能足以引起敏感患者對相應過敏原的過敏反應，如鎳、鈀或鉻過敏[11]。綜上所述，鈦及鈦合金種植體可能通過與口腔粘膜接觸，種植體腐蝕或磨損及其內存在的雜質引起過敏反應。

1.鈦及鈦合金種植體過敏的機制

目前，鈦及鈦合金種植體發(fā)生過敏反應的機制尚不明確。但有研究表明，鈦敏感的組織學特點為局部存在大量T 淋巴細胞和巨噬細胞，而B 淋巴細胞不存在，提示鈦過敏可能為Ⅳ型超敏反應[12]。Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應的特征為抗原激活致敏TDTH 淋巴細胞，與抗原呈遞細胞一起分泌多種細胞因子，趨附、激活巨噬細胞、單核細胞、粒細胞及其他炎癥細胞[9]。激活的巨噬細胞表達MHC Ⅱ類分子復合物和白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的能力增強，進而激活更多的致敏TDTH 淋巴細胞，從而造成廣泛的組織損傷[9]。TDTH 淋巴細胞是TH 細胞的亞群，多數(shù)為CD4+TH-1 亞型，其特征為釋放多種細胞因子，如干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（Tunor Necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-1和IL-2[9，13]。Hartmann 等[14]通過逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）發(fā)現(xiàn)鎳敏感患者IL-2 和IFN-γ 水平升高。Cadosch 等[15]研究發(fā)現(xiàn)鈦離子通過某種未知的機制進入T 淋巴細胞，與磷酸化蛋白結合，可能通過干擾細胞信號和/或改變自身抗原的形式引起自身免疫活性。此外，種植體磨損顆粒還可誘導機體的先天性與適應性免疫應答，其誘導的適應性免疫應答特點為淋巴細胞的存在，通常被認為是由T 淋巴細胞介導的IV 型超敏反應[16，17]。而先天性免疫應答主要由巨噬細胞介導，其可吞噬種植體磨損顆粒，分泌細胞因子如前列腺素E2 （Prostaglandin E2）、TNF-α、IL-1β、IL-6，這些細胞因子與單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等趨化因子一起引起免疫反應，導致種植體周圍骨吸收，從而造成種植失敗[16，17]。

2.腐蝕與過敏

牙種植體處于復雜的口腔環(huán)境中，受到生物、化學腐蝕及機械磨損的作用，進而可能引起鈦離子或微粒從純鈦及鈦合金種植體，種植體-基臺界面，或預備種植窩的金屬儀器中釋放[18]。釋放的鈦離子或微粒主要存在于種植體周圍組織、肺和局部淋巴結，其與蛋白質結合形成抗原半抗原復合物，激活適應性免疫系統(tǒng)，可能會引發(fā)機體的過敏反應[9，19]。

（1）鈦及鈦合金種植體腐蝕的影響因素：①PH與氟離子：氟化物一般用于預防齲齒，但在酸性環(huán)境下可能導致鈦及鈦合金種植體的腐蝕。牙膏、漱口液和含氟凝膠中通常含有約200ppm 到20000ppm的F-[20]，在酸性環(huán)境下，F(xiàn)-可形成HF。Nakagawa 等[21]研究發(fā)現(xiàn)當HF 濃度＞30ppm 時，會破壞鈦表面的氧化膜，引起鈦腐蝕。此外，Juanito 等[22]通過電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）發(fā)現(xiàn)TiAl6V4 種植體在1.23%NaF 溶液中浸泡后，會釋放大量的Ti、Al、V 離子。Wachi 等[23]研究發(fā)現(xiàn)即使非細胞毒性濃度的Ti離子（小于11ppm）也可能在其他刺激因素（如感染或炎癥因子）存在的情況下，通過增強上皮細胞對細菌的識別而對種植體周圍的組織產(chǎn)生細胞毒性作用。F-對鈦及鈦合金的腐蝕主要受氟化物濃度、PH、白蛋白、溶解氧濃度、合金元素的加入及與異種金屬接觸等的影響[20～22，24～27]。因HF 對鈦表面的氧化膜具有侵蝕性，行鈦及鈦合金種植修復的患者盡量避免使用含氟的口腔護理產(chǎn)品。②蛋白質：蛋白質在牙種植體的耐腐蝕性中發(fā)揮重要作用。唾液、齦溝液中含有約200～500mg/dL 唾液蛋白，其中白蛋白約占1%。Takemoto 等[28]通過XPS 分析證實了白蛋白可吸附于鈦表面上，形成一層白蛋白膜。該白蛋白膜可減少鈦在含氟溶液中的溶解，并且可能是Ti-F化合物溶解的速率決定因素。而Yu 等[29]研究表明在生理PH 和溫度下白蛋白和H2O2協(xié)同作用可加速TiAl6V4的腐蝕。因此，在評價鈦及鈦合金種植體的耐蝕性能時，白蛋白的存在至關重要。③其他因素：鈦及鈦合金種植體的腐蝕除受到含氟酸性介質及白蛋白的影響外，還受到其他多種腐蝕性介質如：硫化物（S2-）、溶解氧（O2）和氯離子（Cl-）的影響[30]?？谇患毦ㄟ^誘導酸性環(huán)境的產(chǎn)生，亦可降低鈦種植體的耐蝕性[31]。此外，鈦種植體表面處理及合金元素的加入則可增強其耐腐蝕性能[31，32]。

二、鈦及鈦合金種植體過敏的臨床表現(xiàn)

Graaf 等[5]研究發(fā)現(xiàn)鈦過敏通常發(fā)生于種植修復患者術后并發(fā)癥，其臨床癥狀不僅有口腔黏膜瘙癢，灼燒感，疼痛等主觀感受，還可出現(xiàn)紅斑、局部腫脹、苔蘚樣反應、口炎、種植體松動等客觀損害[6，33～34]。此外，鈦過敏還可發(fā)生于手掌、足底以及皮膚表面[6]。皮膚的過敏表現(xiàn)主要為濕疹、接觸性皮炎、足底皮疹等[6，33，34]。Siddiqi 等[35]認為鈦可能會誘發(fā)易感患者的過敏反應，并可能在種植體失敗中起關鍵作用。然而，鑒于無菌性松動、骨吸收和感染等因素也可能在上述某些臨床癥狀中發(fā)揮重要作用[5]。因此，種植修復術后并發(fā)癥與鈦及鈦合金種植體過敏之間的關系目前尚存在較大爭議。

三、鈦及鈦合金種植體過敏的診斷方法

1.斑貼試驗

斑貼試驗是診斷Ⅳ型超敏反應的金標準，主要用于檢測皮膚及粘膜過敏（接觸性皮炎）[36]。目前應用最廣泛的鈦斑貼試驗制劑是TiO2，但TiO2的溶解性差，無法滲透健康或受損的皮膚[37]。Fage 等[38]對TiO2滲透性的研究進行綜述，也并未發(fā)現(xiàn)TiO2可滲透健康皮膚的研究。因此，TiO2斑貼試驗結果呈陽性者并不常見。Nakajima 等[39]建議用0.1% TiCl4替代TiO2用于鈦斑貼試驗。Hosoki 等[6]研究也發(fā)現(xiàn)種植修復患者對含有TiCl4的金屬過敏原的過敏發(fā)生率明顯較高，而對其他過敏原無反應。Graaf 等[5]則認為Ti鹽為較合適的斑貼試驗制劑，但其不適合單獨應用，患者病史及臨床表現(xiàn)對鈦過敏的診斷仍至關重要。目前用于鈦斑貼試驗制劑還未標準化，但其仍是臨床上應用較廣泛的評估金屬內植物過敏的試驗[40]。

2.淋巴細胞轉化試驗

淋巴細胞轉化試驗（lymphocyte transformation test，LTT）包括有絲分裂原試驗和抗原試驗[41]，是在淋巴細胞內摻入氚化胸腺嘧啶的基礎上，測定接觸過敏原后活化淋巴細胞增殖程度。淋巴細胞轉化試驗被認為是檢測全身過敏的最佳方法[42]。然而，一些學者報道在未致敏患者中也可能會發(fā)生淋巴細胞的非相關增殖，從而導致LTT 試驗出現(xiàn)假陽性結果[12]。因此，一些學者建議可聯(lián)合應用斑貼試驗及LTT試驗，用于臨床監(jiān)測金屬內植物患者的過敏反應[42]。

3.記憶淋巴細胞免疫刺激試驗

記憶淋巴細胞免疫刺激試驗（memory lymphocyte immuno-stimulation assay test，MELISA）是LTT 試驗的改良試驗，已被證實可檢測對鈦及其他金屬的過敏[43]。一項研究發(fā)現(xiàn)MELISA 試驗重現(xiàn)性、靈敏度及特異性高，其檢測到的鈦過敏反應的發(fā)病率明顯高于斑貼試驗[43]。

4.其他診斷方法

流式細胞術也被認為可用于評價金屬內植物過敏[38]。有學者提出可通過流式細胞儀檢測因接觸過敏原而導致的淋巴細胞活化及細胞因子或炎癥介質釋放，從而診斷鈦及其他金屬過敏[41]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)鎳敏感患者的Th-17 細胞數(shù)量和IL-17 表達均顯著增加[44]，Th-17 細胞是新定義的T 細胞系的一個子集，可釋放IL-17 和IL-22，IL-22 是一種重要的粘膜保護介質，具有復雜的促炎、抗炎和自身免疫作用[12]。Leyva-Castillo 等[45]研究發(fā)現(xiàn)表皮過敏可導致血清中IL-22 水平升高。因此，有學者提出也可研究一種基于IL-17 和IL-22 的血液試驗用于診斷鈦過敏[12]。

四、鈦及鈦合金種植體過敏的處理方法

隨著鈦基材料在口腔科的應用日益增加，鈦的過敏率也日益增加。對于敏感患者，在種植修復前應進行過敏原篩查，避免接觸過敏原，減少過敏反應發(fā)生[46]。目前的研究主要著重于尋找鈦的可替代植入物，例如氧化鋯和聚醚醚酮[3，12]。氧化鋯因其優(yōu)異的優(yōu)良的生物相容性、生物力學特性、外觀性能以及良好的骨結合性能而被認為一種較為理想的鈦金屬替代品[47]。聚醚醚酮是一種高性能熱塑性聚合物，具有良好的力學性能、化學穩(wěn)定性和生物相容性[48]。研究表明，可植入聚醚醚酮與鈦種植體具有相近的成骨能力[12]。此外，當使用鈦基金屬種植體患者出現(xiàn)嚴重的過敏癥狀時，可考慮手術取出種植體。然而，若取出種植體后導致患者功能嚴重喪失甚至死亡時，應仔細權衡利弊[3]。

結語：鈦及鈦合金因其表面形成的氧化膜而具有良好的生物相容性及耐腐蝕性。但在生物體內，其表面的氧化膜可能因生物腐蝕或機械磨損等因素被破壞，導致金屬離子及顆粒的釋放，從而引起一系列的免疫或過敏反應，造成種植失敗。因此，鈦及鈦合金種植體過敏在臨床上是一個不容忽視的問題，而對于鈦基金屬種植體過敏的患者，研究一種具有良好的機械性能、生物相容性及耐腐蝕性的非金屬種植體，將會提高其種植修復的成功率。