脂溢性角化的治療進展

周 密，高 慧

（揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州，225000）

脂溢性角化（Seborrheic keratosis，SK）是一種常見的皮膚良性腫瘤，其發(fā)病機制尚未完全闡明?？梢栽诔终啤⒛_掌、黏膜以外的身體任何部位出現(xiàn)[1]，多數(shù)出現(xiàn)在軀干和面部[2]。SK可出現(xiàn)多種臨床變異，但通常表現(xiàn)為橢圓形、略高出皮面、棕褐色至黑色、界限分明的“粘連”斑塊[3]。有研究表明SK的發(fā)病率隨年齡增長而增加[4]。SK通常無癥狀，一般不需要治療，但是隨著生活水平的提高，人們美容意識增強，還因SK被稱為“老年斑”，越來越多的患者希望去除SK，以此保持年輕。臨床上對SK的治療方法多樣，不同的方法可能會產(chǎn)生諸如色素沉著、瘢痕等不同的副作用?，F(xiàn)將近年來對本病的治療綜述如下。

1 外用藥物治療

1.1 40%的過氧化氫

40%的過氧化氫溶液（HP40）是2017年12月FDA批準的第一種針對SK的局部療法[5]，HP40的作用機制主要是通過對病變組織的直接氧化。溶液中高濃度的過氧化氫會產(chǎn)生反應(yīng)性羥基自由基和其他氧化物質(zhì)，活性氧的產(chǎn)生和局部脂質(zhì)過氧化作用以及產(chǎn)生局部高濃度的氧對SK細胞產(chǎn)生毒性作用并誘導(dǎo)其凋亡[6.7]HP40使用方法為：將HP40用一次性涂抹筆在SK上摩擦約20秒，每次間隔1分鐘，每個目標SK重復(fù)治療不超過4次。3周后如果病灶未完全消失則需要再次治療[8]。Bauman LS,和Blauvelt A等學(xué)者通過兩項隨機雙盲安慰劑對照研究評估了HP40局部溶液對脂溢性角化病患者的安全性和有效性。106天后，接受HP40處理的病變分別出現(xiàn)＜1%，3.0%和7.8%的疤痕、色素減退和色素沉著，患者在HP40治療后表現(xiàn)出非常輕微的不良反應(yīng)如水皰、發(fā)紅和觸痛，并在1周后消失[9]。相比冷凍療法，HP40 引起的細胞毒性較小，對黑素細胞的損傷更小，也更安全。但是HP40治療的目標區(qū)域小，也不能用于破潰或感染的SK，因為沒有了SK 這層屏障HP40會導(dǎo)致周圍組織細胞的快速死亡[10]。HP40對于面部SK清除率最高，色素沉著率最低[11]。HP40的安全性高，不良反應(yīng)率低，但價格較昂貴。

1.2 BL-5010

BL-5010是三氯乙酸溶液（TCA）和甲酸的新型組合制劑。TCA被廣泛用作治療角化過度病變的制劑，可誘導(dǎo)細胞凝集性壞死并根除增厚的真皮膠原蛋白并形成正常表皮[12]。TCA還可誘導(dǎo)各種白介素和生長因子促進皮膚的愈合和再生過程[13]。甲酸常用來去除紋身、治療頭虱、還可作為防腐劑，引起非特異性蛋白交聯(lián)和抑制線粒體功能導(dǎo)致細胞死亡[14]。Levy-Nissenbaum 等學(xué)者研究表明甲酸與TCA（BL-5010）聯(lián)合使用可使SK原位固定和防腐從而導(dǎo)致細胞死亡和病變從表皮脫落。使用方法為:涂抹BL-5010于患處，每個病灶不超過50uL。臨床數(shù)據(jù)顯示：30天后97%的病變從皮膚脫落，不良反應(yīng)為:14%的患者感到瘙癢，42%的患者出現(xiàn)明顯紅斑[15]。BL-5010用于局部治療具有良好的安全性和耐受性，但是對于治療后的瘢痕和色素沉著并未深入研究。

1.3 NZCS

NZCS是含有機酸（乙酸、乳酸和草酸），無機酸（硝酸），銅和鋅鹽的復(fù)合制劑。近年多項臨床試驗使用此復(fù)合物于SK的治療中。María José Tribó等學(xué)者用NZCS治療32個SK病人，總共59個病灶，方法為：用毛細管施加溶液以覆蓋表面，直到發(fā)白反應(yīng)為止。6個月后79.7%的病變消失，100%的患者預(yù)后良好（無瘢痕，輕微色差）或優(yōu)異（無殘留瘢痕，無色素沉著）[16]。Lacarrubba F 等學(xué)者用NZCS對15個多發(fā)性脂溢性角化?。⊿Ks）患者的50個病灶進行處理，每隔一周治療一次，直到臨床和皮膚鏡檢查清除或結(jié)痂，最多4次。平均每個病變治療三次，8周后50個病變中37個達到完全清除，另外13個有少量斑點殘留，6個月后隨訪，37個病灶完全清除的病灶未見復(fù)發(fā)[17]。研究表明NZCS是一種有效、安全，耐受性好且方便的治療方法，清除率相對較高，但需多次治療才能達到良好的效果。

1.4 其他

治療SK 的外用藥物還有5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、苯磺酸硅酸鹽等。5-氟尿嘧啶是一種抗代謝細胞毒性劑，干擾DNA合成，可用于光化性角化病的治療。Tyler Werbel報導(dǎo)一例使用5-氟尿嘧啶治療SK后誘發(fā)遠處脂溢性皮炎的病例[18]。此外局部使用5-氟尿嘧啶還和過敏性接觸性皮炎、色素沉著、甲亢、光敏性及繼發(fā)性細菌感染相關(guān)[19]。由于不良反應(yīng)多臨床上并未廣泛使用。雙氯芬酸凝膠是一種非甾體抗炎藥，抑制環(huán)氧合酶途徑并減少前列腺素E2（PGE2）的合成，可用于治療光化性角化病，隨訪3個月清除率為47%[20]。Habibullah Aktas 等學(xué)者報導(dǎo)了1例使用雙氯芬酸凝膠治療鼻部SK，每天兩次，一個月后病變完全清除[21]。苯磺酸硅酸鹽可阻礙FGF及FGFR兩種蛋白的相互結(jié)合及生物學(xué)活性，基于此原理Pedro Cuevas 學(xué)者用苯磺酸硅酸鹽治療一名70歲女性患者面部SK，6個月后病灶完全清除且不良反應(yīng)不明顯[22]。雙氯芬酸、苯磺酸硅酸鹽臨床試驗數(shù)據(jù)太少，需更多的臨床研究和數(shù)據(jù)支持。

2 激光治療

2.1 CO2激光

CO2激光屬于大功率激光，主要用原光束或聚焦后燒灼或切割病損組織，穿透組織的深度僅20um，因而對組織的破壞僅限于照射局部，而對臨近組織損傷小，但是對人體組織而言其破壞性并無選擇性,瘢痕體質(zhì)的人禁用CO2激光[23]。王瓊等學(xué)者使用CO2激光治療SK 2336例，治療后隨訪3個月,治愈2290例,顯效40例,有效6例,總有效率100%,全部創(chuàng)面2周左右結(jié)痂愈合，無一例出現(xiàn)創(chuàng)面感染等不良反應(yīng)[24]。王懷湘等學(xué)者研究比較點陣模式和超脈沖模式治療SK的療效后發(fā)現(xiàn)，點陣模式需要更多的治療次數(shù)，而超脈沖模式結(jié)痂脫落和紅斑遺留時間更長且總不良反應(yīng)發(fā)生更多[25]。CO2激光治療SK有效率較高，但治療帶來的疼痛及治療后可能出現(xiàn)的愈合緩慢、疤痕、色素改變等不良反應(yīng)仍值得重視。

2.2 鉺激光

鉺激光波長2940mm,吸水率比二氧化碳激光器大10至15倍，因此能夠更精確地燒蝕組織，同時減少殘余熱損傷。A.Sayan學(xué)者用鉺激光治療547個SK患者取得了良好的效果，術(shù)后1周80%的患者結(jié)痂脫落，2周后98%的患者紅斑消退。在12個月的隨訪中，6例患者在激光消融后同一部位復(fù)發(fā)，但沒有1例患者出現(xiàn)色素沉著[26]。鉺激光與CO2激光相比有較好消融控制和更短的愈合期且復(fù)發(fā)率低。張雪巖等學(xué)者鉺激光和CO2激光療效對比發(fā)現(xiàn)鉺激光只需較少的治療次數(shù)而能達到較高的有效率，但疼痛評分和不良反應(yīng)發(fā)生率較高[27]。

2.3 調(diào)Q 激光

用于治療SK常用的有調(diào)Q532nm激光和調(diào)Q755nm激光及1064nm（Nd:YAG）激光。Y.K.Kim等學(xué)者使用長脈沖755nm翠綠寶石激光治療216個SK病灶,治療2小時后治療性紅斑消退并于7天內(nèi)自發(fā)脫落。1名患者發(fā)現(xiàn)輕微的瘢痕形成，2名患者治療后紅斑時間延長,2個月消退并且出現(xiàn)色素減退，其中1名患者接受第2次激光治療后出現(xiàn)明顯的色素沉著[28]。Trafeliet等人[29]認為6mm的光斑設(shè)置與傳統(tǒng)CO2激光相比所用治療時間更短，更方便。

馬婷、朱明明等學(xué)者通過臨床研究評估調(diào)Q532nm激光、調(diào)Q755nm激光及CO2激光治療SK的療效后發(fā)現(xiàn)治愈率相當?shù)獵O2激光治療后不良反應(yīng)率更高[30,31]。王立玉等人采用調(diào)Q 532 nm和1 064 nm激光聯(lián)合治療脂溢性角化病與單用調(diào)532 nm激光對比發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種不同波長的激光治療SK時治療次數(shù)減少，且無復(fù)發(fā)[32]。調(diào)Q激光操作簡單，療效顯著，可根據(jù)脂溢性角化的厚度及生長部位選擇不同波長的激光進行治療。

2.4 光子技術(shù)

光子嫩膚技術(shù)（intense pulsed light，IPL）屬于非剝脫性動力療法，利用特定光譜的強脈沖光可選擇性吸收色素細胞、色素團及血管,將其破壞和分解，但不會對正常組織造成破壞，從而對色素性疾病達到淡斑和去色素沉著的效果[33]。夏瓊平等學(xué)者采用光子技術(shù)共治療脂溢性角化病 1680 例（共 2369 個病灶）。治療的2369個病灶中2256個病變部位治療后病變徹底消失；23個病變出現(xiàn)了皮膚明顯發(fā)紅、水腫等副作用，對癥處理2周后消退且接近正常膚色；55個病變部位，在增加10%的治療能量后結(jié)痂脫落且病變徹底消失；另外35個病變部位再進行兩次治療后病變徹底消失[34]。D Piccolo 等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)脂溢性角化病通常在平均兩次治療后30天內(nèi)以輕度炎癥和完全恢復(fù)而消失[35]，淺表性和小型脂溢性角化病對IPL反應(yīng)良好，而較大或較深的病變可能需要CO2激光或其他治療。

3 光動力

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）的原理:病變組織使用光敏劑預(yù)處理后，在特定光源作用下會產(chǎn)生活性氧并導(dǎo)致細胞死亡，最常用的光敏劑是5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）[36]。由于光敏劑的高度選擇性，正常表皮細胞不含或極少含有光敏劑，因此即使脈沖激光穿透治療區(qū)域表皮全層，正常表皮細胞不會受損。同時由于脈沖激光穿透深度受限，不會傷及真皮及皮下組織，避免了瘢痕的形成[37]。魯元剛等將5-ALA粉末制成20%溶液，避光濕敷病灶3小時，用波長激光輻照病灶治療面部患者15例，1-2個療程后，均完全清除病灶，且無瘢痕形成[38]。應(yīng)用光動力可能出現(xiàn)疼痛、紅斑、水腫、色素沉著或色素減退等不良反應(yīng)，皮膚色素沉著一般可持續(xù)半年左右，但多可自行消退；治療脂溢性角化病，特別是針對面、耳、鼻等部位的較大皮損，操作簡便、損傷輕微、對周圍正常組織無明顯創(chuàng)傷[37]，但有些人可能會出現(xiàn)光敏劑過敏、皮膚光毒反應(yīng)等不良反應(yīng)。

4 冷凍療法

冷凍治療是最常見的治療SK的方法之一。皮膚科臨床主要采用液氮，沸點為-196℃，對組織破壞作用大。神經(jīng)纖維對冷凍有一定的抵抗力，軟骨細胞和骨組織對冷凍不敏感，因此冷凍療法是耳廓和鼻翼等部的皮損的首選療法之一[23]。Mehmet Salih Gurel 等學(xué)者對42例SK患者進行了YAG激光和冷凍療法的療效對比，4周后用YAG激光治療的病變在第一次治療后完全治愈。冷凍治療的病灶63.8%完全緩解，在第8周的二次治療后完全消失。治療8周后評估：兩組的紅斑發(fā)生率相同（23%），但冷凍療法色素沉著率更高[39]。冷凍療法由于其便攜性和低成本的特點，盡管可能出現(xiàn)瘢痕、色素改變等不良反應(yīng)，在臨床上仍有許多患者愿意接受治療。

5 電離子術(shù)

電離子術(shù)是通過電極提供足夠高的電流密度引起熱損傷，組織溫度突然升高超過沸點導(dǎo)致鄰近電極的組織中水分迅速爆炸性蒸發(fā)，其高溫可使患處炭化、汽化，進而達到治療效果[40-42]。Elizabeth Ethington 等學(xué)者對33例SK患者進行了冷凍療法和電離子手術(shù)的療效對比。8周的隨訪評估表明：冷凍療法和電離子術(shù)在治療病變的大小和深度及給患者帶來的疼痛感上沒有明顯差異，而在色素沉著上冷凍療法優(yōu)于電離子術(shù)[43]。電離子術(shù)具操作簡便，臨床上經(jīng)常使用，但其色素改變、瘢痕等不良反應(yīng)較多。

6 視黃酸微針貼劑

在家治療SK對于廣大患者來說是一種有吸引力的選擇。全反式維甲酸（ATRA）是類維生素A 的主要生物活性形式。ATRA通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞中肝素結(jié)合表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）的表達，HB-EGF可以結(jié)合表皮生長因子受體（EGFR）增加角質(zhì)形成細胞的增殖，誘導(dǎo)表皮細胞的加速周轉(zhuǎn)發(fā)揮作用[44,45]。現(xiàn)開發(fā)出一種載有ATRA的微針貼片（ARTA-MN）[46]。溶解性聚合物制成的微針[47,48]可以刺穿角質(zhì)層在皮膚中溶于水，并直接將ATRA傳遞到表皮上。Sachiko Hirobe 等學(xué)者對8名患者的病變部位進行了ARTA-MN治療，每周一次，每次持續(xù)6小時，4周后，受試者治療區(qū)域出現(xiàn)角質(zhì)層脫落，不良反應(yīng)為：色素沉著，但3個月后逐漸消失[49]。該研究樣本量小且具體療效未說明，還需進一步研究。ATRA-MN有望成為治療SK的一種安全有效的家用療法，但還不成熟。

7 討論

SK是角質(zhì)形成細胞成熟遲緩所致的一種良性表皮內(nèi)腫瘤。早期損害為小而扁平、境界清楚的斑片,表面光滑或呈乳頭瘤狀,淡黃褐或紫褐色,以后逐漸增大。SK能模仿多種皮膚病生長，在臨床診斷不明確時中需要手術(shù)切除并行病理組織檢查。在短時期爆發(fā)大量的SK且伴有刺痛、瘙癢等不適時需警惕Leser-Trélat綜合征，提示與內(nèi)臟腫瘤相關(guān)。SK影響美觀，給一些患者帶來精神壓力和自卑感。臨床上治療SK的方法多樣，大部分都能取得很高的治愈率，但是治療后伴隨的疤痕和色素沉著等不良反應(yīng)值得重視。在色素沉著方面調(diào)Q激光治療優(yōu)于冷凍療法優(yōu)于電離子術(shù)。對于面部脂溢性角化的患者而言外用HP40在治療SK可取得較低的色素改變，但需多次治療才能達到較高的清除率，且費用昂貴，需要考慮患者的經(jīng)濟情況。在耳廓、鼻部以及四肢關(guān)節(jié)等部位，冷凍治療可能更加有效且安全。對于較淺的皮損，光動力更便捷，清除率高，而對于較厚較大的SK，選擇鉺激光或CO2激光可能會獲得更好的清除率。除此而外，視黃酸微針貼劑等新型制劑的實驗還需進一步研究，有望實現(xiàn)在家治療的便捷性。對皮膚科醫(yī)生來說針對SK的部位、分型以及患者的實際需求制定最優(yōu)的治療方案是一大挑戰(zhàn)。為了使患者治療后得到更好的滿意度，臨床上還需要大量的隨機對照實驗及統(tǒng)計分析深入研究。