《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征局部與系統(tǒng)性治療推薦》解讀

王倩，戴生明

干燥綜合征(sj?gren’s syndrome, SS)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致多器官受累，因而臨床表現(xiàn)多樣。SS常出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性，抗核抗體在SS中最常見(jiàn)，抗干燥綜合征A(sj?gren’s syndrome A，SSA)抗體則更具特異性。SS的主要病理特征為外分泌腺的淋巴細(xì)胞灶性浸潤(rùn)[1]。SS治療研究進(jìn)展相對(duì)緩慢，目前治療主要分為針對(duì)口眼干燥的局部治療及針對(duì)系統(tǒng)性病變使用免疫抑制劑治療。但在臨床工作中，這些治療方法仍存在一定的局限性。

為了使SS患者得到更合適的治療，近期歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)組織來(lái)自風(fēng)濕科、內(nèi)科、口腔科、眼科、婦科、皮膚科的專家，以及流行病學(xué)專家、統(tǒng)計(jì)師、全科醫(yī)師、護(hù)士和患者代表，基于文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，采用Delphi法進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)布了《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征局部與系統(tǒng)性治療推薦》[2]，該推薦也是EULAR發(fā)布的第一個(gè)基于循證證據(jù)及專家共識(shí)的關(guān)于局部及系統(tǒng)性治療的建議,包含3條中心原則和12條具體推薦,從干燥、疲勞、疼痛三大癥狀的管理到系統(tǒng)性病變的治療均給出了建議。該推薦中涉及局部補(bǔ)充唾液替代物、人工淚液，非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)滴眼液、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GCs)滴眼液、環(huán)孢素滴眼液、血清滴眼液、口服膽堿受體激動(dòng)劑、羥氯喹、口服GCs、免疫抑制劑及生物制劑。其中一些藥物并未在國(guó)內(nèi)上市，這些藥物是否適合中國(guó)人群，本文對(duì)該推薦進(jìn)行解讀，期望共同探討與學(xué)習(xí)。

1 中心原則

1.1 SS患者需接受專業(yè)的多學(xué)科共同管理

SS的異質(zhì)性很大，不僅表現(xiàn)為干燥、乏力、疼痛，還累及各器官及臟器，甚至有并發(fā)淋巴瘤的高風(fēng)險(xiǎn)，因此，該推薦認(rèn)為需要專業(yè)的富有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行診斷、鑒別診斷、對(duì)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估并制定個(gè)體化的治療及隨訪方案。同時(shí)，各項(xiàng)方案的制定都應(yīng)由醫(yī)師-患者共同決定。

1.2 干燥的一線治療為局部用藥緩解癥狀

超過(guò)95%的患者有干燥表現(xiàn)，但在疾病早期往往沒(méi)有干燥癥狀，目前也沒(méi)有治療手段可以恢復(fù)腺體功能或治愈干燥。因SS為慢性病，需要將藥物的不良反應(yīng)降至最小，所以大部分情況下均推薦局部用藥，而且一旦出現(xiàn)腺體功能受損即推薦局部用藥。

1.3 活動(dòng)性系統(tǒng)病變可以考慮全身用藥

工作組認(rèn)為全身使用免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑僅限于有急性活動(dòng)性病變的患者，并應(yīng)仔細(xì)評(píng)估器官損傷嚴(yán)重程度；且并非所有活動(dòng)性系統(tǒng)病變的患者均需接受全身治療。但在臨床工作中如何把握全身用藥時(shí)機(jī)，該推薦并未給出詳細(xì)解釋。推薦指出，SS系統(tǒng)治療應(yīng)分為初始免疫抑制劑強(qiáng)化治療(旨在盡可能逆轉(zhuǎn)受損臟器的功能)以及第二步的維持治療。目前尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)支持誘導(dǎo)治療及緩解治療的具體方案。

2 具體推薦

2.1 建議在開(kāi)始治療口腔干燥之前對(duì)唾液腺功能進(jìn)行基線評(píng)估

對(duì)口干燥的治療策略應(yīng)基于患者唾液腺功能，而非患者的主觀感受。因此，該推薦建議在治療之前檢測(cè)唾液流量評(píng)估其基線水平，也可使用唾液腺動(dòng)態(tài)顯像(腮腺ECT)作為評(píng)估手段。

2.2 口干燥推薦考慮使用的一線治療

輕度功能障礙使用非藥物刺激；中度功能障礙使用藥物刺激；重度功能障礙使用唾液替代物。

推薦定義了腺體功能受損程度：檢測(cè)刺激后唾液流量>0.7 mL/min為唾液腺功能正常或輕度受損；0.1～0.7 mL/min為唾液腺功能中度受損；<0.1 mL/min為唾液腺功能重度受損。

非藥物刺激可使用無(wú)糖酸性糖果、含片、木糖醇或無(wú)糖口香糖。對(duì)于唾液腺功能輕度下降的患者口干癥狀能部分減輕，但無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明哪種刺激物更加有效。

藥物刺激方面可使用膽堿受體激動(dòng)劑，如匹羅卡品及西維美林，目前僅匹羅卡品在全世界范圍內(nèi)獲批治療口干燥。總體上使用該類藥物的證據(jù)級(jí)別不高，鑒于其可能帶來(lái)的多汗不良反應(yīng)，專家組建議將該類藥物逐步加量至15～20 mg/d。此外，該推薦還提到對(duì)膽堿受體激動(dòng)劑不耐受的患者，可考慮使用利膽藥如茴三硫及黏液溶解類藥物如溴己新和N乙酰半胱氨酸。但工作組并不推薦使用羥氯喹、GCs、免疫抑制劑及利妥昔單抗治療口干燥。

對(duì)于唾液腺功能重度減退的患者，非藥物及藥物刺激均不能增加唾液腺分泌，建議使用唾液替代物，包括口腔噴霧劑、凝膠劑和漱口液。

2.3 眼部干燥一線治療方法包括使用人工淚液和眼部凝膠/膏

推薦建議有眼部干燥的SS患者使用含甲基纖維素或透明質(zhì)酸的人工淚液，每天至少使用2次。對(duì)于需要每天使用4次以上的患者，建議使用不含防腐劑的人工淚液。眼部凝膠可在晚間睡眠前使用。

2.4 難治性/嚴(yán)重眼干燥可考慮局部使用含免疫抑制劑的滴眼液和血清滴眼液

難治性或嚴(yán)重眼干燥需要有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師進(jìn)行治療。NSAIDs或GCs滴眼液應(yīng)短期使用，最長(zhǎng)使用2～4周，不宜長(zhǎng)期使用。對(duì)于難治性或嚴(yán)重眼干燥需要反復(fù)使用GCs滴眼液的患者，眼科醫(yī)師可考慮使用環(huán)孢素A滴眼液。僅少部分研究探索了自體或異體血清滴眼液的有效性，然而目前尚不能完全肯定其療效?？紤]到血清滴眼液制備、貯存的困難，工作組僅推薦在其他治療無(wú)效或不耐受時(shí)酌情使用。對(duì)于眼干患者，工作組并不推薦使用羥氯喹、GCs、免疫抑制劑及利妥昔單抗。

2.5 評(píng)估疲勞、疼痛等并發(fā)癥表現(xiàn)，并根據(jù)特定方法評(píng)估其嚴(yán)重程度

SS患者常有非炎癥性的肌肉關(guān)節(jié)疼痛、疲勞乏力等表現(xiàn)，但這些表現(xiàn)的特異性較低。一些慢性病亦會(huì)有上述表現(xiàn)，如骨關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退癥、抑郁、腫瘤等，因SS而導(dǎo)致的系統(tǒng)病變?nèi)珀P(guān)節(jié)炎、貧血、低血鉀等，也會(huì)伴隨著疲勞感及疼痛。而且慢性疲勞綜合征及纖維肌痛等也好發(fā)于中年女性，所以對(duì)于有疲勞、疼痛的SS患者，工作組建議篩查其他并發(fā)癥。可用EULAR-SS患者報(bào)告指數(shù)(EULAR sj?gren’s syndrome patient reported index, ESSPRI)、疲勞量表及簡(jiǎn)明疼痛量表對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

2.6 對(duì)骨骼肌肉疼痛患者，權(quán)衡獲益與不良反應(yīng)后，可使用止痛藥

對(duì)于該類患者，首先應(yīng)將關(guān)節(jié)痛與關(guān)節(jié)炎區(qū)分開(kāi)來(lái)。關(guān)節(jié)炎患者可短期(7～10 d)使用對(duì)乙酰氨基酚或NSAIDs藥物緩解疼痛，羥氯喹可用于反復(fù)發(fā)作的肌肉骨骼疼痛患者。但工作組指出，基于現(xiàn)有證據(jù)，不需用生物制劑治療SS的骨骼肌肉疼痛。而對(duì)于慢性非炎性疼痛患者，應(yīng)該避免反復(fù)使用NSAIDs或GCs而強(qiáng)調(diào)非藥物治療，包括適當(dāng)體育鍛煉及有氧運(yùn)動(dòng)?；颊哂新陨窠?jīng)痛時(shí)可酌情使用抗抑郁藥及抗驚厥類藥物。

2.7 根據(jù)EULAR-SS疾病活動(dòng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估器官病變嚴(yán)重程度決定系統(tǒng)性治療方案

工作組推薦對(duì)于至少一個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)中度以上活動(dòng)或總體病情活動(dòng)評(píng)分≥5分時(shí)，需考慮進(jìn)行系統(tǒng)性治療。EULAR-SS疾病活動(dòng)度評(píng)分(EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index, ESSDAI)下降至≥3分定義為治療應(yīng)答。工作組也指出，一些系統(tǒng)性損害的臨床表現(xiàn)并未納入ESSDAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中，此時(shí)需要制定個(gè)體化方案。

2.8 有效控制病情活動(dòng)的基礎(chǔ)上，應(yīng)最小劑量最短療程使用GCs

目前尚無(wú)有效證據(jù)支持GCs在SS中的應(yīng)用，也沒(méi)有數(shù)據(jù)支持使用期間如何減量。但工作組建議最小劑量、最短療程使用GCs。嚴(yán)重病例可使用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，隨后改為0.5 mg/(kg·d)或更低劑量。中度活動(dòng)或并非嚴(yán)重病例建議GCs使用量小于0.5 mg/(kg·d)，在病情控制的情況下盡快停用，或在使用免疫抑制劑的情況下減量到≤5 mg/d維持。

2.9 為逐步減量GCs應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑，但沒(méi)有證據(jù)支持不同免疫抑制劑之間的優(yōu)選性

一些器官嚴(yán)重受損的SS患者可能需要長(zhǎng)時(shí)間使用GCs，對(duì)于該類患者GCs減量時(shí)需要加用免疫抑制劑。由于缺乏頭對(duì)頭的研究比較各種免疫抑制劑的療效與安全性，對(duì)于各種免疫抑制劑(來(lái)氟米特、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺)，推薦中并沒(méi)有進(jìn)行優(yōu)先性推薦，也沒(méi)有對(duì)劑量、使用時(shí)間等進(jìn)行推薦。

雖然該推薦中指出免疫抑制劑的應(yīng)用可參考其他自身免疫性疾病，但筆者認(rèn)為SS有其自身系統(tǒng)受累的特點(diǎn)，免疫抑制劑治療SS系統(tǒng)受累仍有很多值得探討之處。

2.10 對(duì)嚴(yán)重難治性SS可考慮使用B細(xì)胞靶向治療

生物制劑的靶向治療，通常證據(jù)級(jí)別相對(duì)較高，在治療總體反應(yīng)、器官特異性反應(yīng)、ESSDAI下降及GCs減量方面生物制劑的使用均可部分獲益。故工作組認(rèn)為對(duì)于嚴(yán)重難治性SS可以考慮使用利妥昔單抗，尤其是發(fā)生冷球蛋白血癥相關(guān)血管炎時(shí)，貝利尤單抗也可作為解救治療。

2.11 一般來(lái)說(shuō)，針對(duì)器官特異性治療方法可遵循GCs、免疫抑制劑和生物制劑序貫(或聯(lián)合)使用

工作組指出由于缺乏SS治療的對(duì)照研究，這3種藥物的序貫應(yīng)用是參考其他自身免疫性疾病的治療策略。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于有系統(tǒng)性受累的患者，GCs常作為一線治療。對(duì)GCs不耐受或難治性患者，免疫抑制劑作為二線治療方案，生物制劑為三線治療方案。工作組還指出，由于缺乏頭對(duì)頭的臨床對(duì)照研究，利妥昔單抗仍屬于超適應(yīng)證用藥，應(yīng)密切仔細(xì)評(píng)估患者病情，評(píng)估其可能的獲益及不良反應(yīng)。工作組對(duì)器官特異性病變的維持治療沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

2.12 B細(xì)胞淋巴瘤應(yīng)根據(jù)具體的組織學(xué)亞型和疾病分期進(jìn)行個(gè)體化治療

B細(xì)胞淋巴瘤是SS并發(fā)癥中最嚴(yán)重的一種，其治療應(yīng)由血液科/腫瘤科醫(yī)師根據(jù)其組織學(xué)分型和疾病分期進(jìn)行個(gè)體化治療。

作為EULAR發(fā)布的第一個(gè)SS局部及系統(tǒng)性治療推薦，該推薦從SS的常見(jiàn)病變口眼干燥到系統(tǒng)性受累，均給出了局部治療及系統(tǒng)性治療的意見(jiàn)，給臨床醫(yī)師提供了部分依據(jù)及治療參考。其中局部病變需要風(fēng)濕科醫(yī)師聯(lián)合口腔科及眼科醫(yī)師共同管理，這也是風(fēng)濕科醫(yī)師常常較為忽視的部分。該推薦也強(qiáng)調(diào)了對(duì)局部病情評(píng)估及系統(tǒng)性病情活動(dòng)度評(píng)估的重要性，也嘗試對(duì)器官特異性病變做出推薦?？傮w上提出需要針對(duì)不同患者進(jìn)行個(gè)體化管理。但此版本的推薦意見(jiàn)多基于證據(jù)級(jí)別較低的研究，其中中心原則、一般推薦、序貫治療步驟的定義等均基于專家共識(shí)。該推薦僅納入了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照(randomised controlled trials, RCTs)研究，18項(xiàng)回顧性研究及5項(xiàng)病例對(duì)照研究，與其他自身免疫性疾病尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡相比，SS的臨床研究相對(duì)欠缺。工作組提出了很多待解決的問(wèn)題，包括生物學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子、創(chuàng)新性藥物的探索、探索針對(duì)輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17, Th17)、干擾素α、視黃酸相關(guān)孤兒受體γt(retinoic acid-related orphan receptor γt, RORγt)表達(dá)、Janus激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcriptions, STATs)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin, mTOR)胞內(nèi)通路、白細(xì)胞介素1的靶向治療以及如何精準(zhǔn)治療等。筆者認(rèn)為對(duì)于傳統(tǒng)藥物包括糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的治療尚有很多問(wèn)題尚未解決。目前臨床上多采取經(jīng)驗(yàn)治療，或借鑒其他自身免疫性疾病的治療方案。所以對(duì)于風(fēng)濕科醫(yī)師而言，SS的臨床研究仍任重道遠(yuǎn)。