多種途徑應(yīng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑的研究進(jìn)展

李 真，林飛燕

（海南省第五人民醫(yī)院激光美容科 海南 ?？?571100）

黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素沉著性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為面中部、顴骨和下頜部位對(duì)稱(chēng)性褐色斑片[1]，女性和深膚色人群發(fā)病率較高。黃褐斑病因復(fù)雜，包括遺傳、紫外線(xiàn)、雌激素等因素，勞累、熬夜會(huì)使其加重。發(fā)病機(jī)制不明，可能與黑色素代謝異常有關(guān)。目前治療方法較多，以聯(lián)合治療為主。本文總結(jié)了近年來(lái)氨甲環(huán)酸通過(guò)口服、外用和皮內(nèi)注射等多種途徑聯(lián)合不同方法治療黃褐斑的相關(guān)進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TA）是一種抗纖溶劑，由賴(lài)氨酸合成衍生，通過(guò)阻斷纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用，從而防止纖維蛋白凝塊的溶解[2]。臨床上主要用于治療纖維蛋白溶解亢進(jìn)引起的出血異常。1979年，Nijor 最早報(bào)道氨甲環(huán)酸用于黃褐斑的治療[3]。氨甲環(huán)酸結(jié)構(gòu)與酪氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)部分相似，可以通過(guò)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，減少酪氨酸代謝的最終產(chǎn)物黑色素的合成。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，氨甲環(huán)酸通過(guò)抑制纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)干擾黑色素細(xì)胞和角化細(xì)胞的相互作用，降低酪氨酸酶的活性，從而抑制黑色素細(xì)胞中黑色素的合成[4]。目前，已有多個(gè)臨床試驗(yàn)證明[5-6]，口服、外用和皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸是作為治療難治性黃褐斑安全有效的方法。

2 口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療

2.1 口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光

Agamia等[7]對(duì)60名黃褐斑患者進(jìn)行了治療，比較氨甲環(huán)酸單獨(dú)治療與聯(lián)合1064nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效?；颊呙刻炜诜?250 mg氨甲環(huán)酸，連續(xù)3個(gè)月；使用1064nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光治療，能量2J/cm2，光斑4 mm，頻率3 Hz,兩周治療1次，一共6次。治療后采用皮膚鏡、mMAS進(jìn)行評(píng)估療效。結(jié)果顯示，低能量1064nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑安全有效，其中表皮型黃褐斑的治療效果最佳，兩組患者的毛細(xì)血管擴(kuò)張均有明顯改善。

在Lee等[8]一項(xiàng)半臉對(duì)照試驗(yàn)中，12名黃褐斑患者右臉使用755nm皮秒，能量0.88～1.18J/cm2，光斑4.4-5.1 mm，脈寬650 ps，另一側(cè)臉部使用1064nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光，8mm，2.0 J/cm2；6mm，3.5 J/cm2；4mm，3.2 J/cm2這三種方法各治療一遍。受試者在激光治療后一周內(nèi)均口服氨甲環(huán)酸，每天3次，每次250mg。通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分及患者的自我評(píng)估后，顯示口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合755 nm皮秒激光對(duì)黃褐斑的清除速度更快、效果更好。

2.2 口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合外用藥物

有研究表明，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合外用對(duì)苯二酚治療黃褐斑比單獨(dú)使用對(duì)苯二酚更有效[9]。Lajevardi等人[10]調(diào)查研究了88名面部黃褐斑患者，隨機(jī)分配到治療組(口服250mg TA，一天三次，配合外用4%對(duì)苯二酚)或?qū)φ战M（僅外用4%對(duì)苯二酚）。隨訪(fǎng)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組的效果（82.2%）明顯高于對(duì)照組（34.95%），但隨訪(fǎng)的復(fù)發(fā)率均為30%左右，無(wú)明顯差異。結(jié)論為口服TA配合4%對(duì)苯二酚使用可提高黃褐斑的療效，但復(fù)發(fā)率高提示治療效果可能是暫時(shí)的，有待進(jìn)一步研究。

含有4%對(duì)苯二酚、0.05%維甲酸和0.01%氟輕松的“三聯(lián)霜療法”由美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并被認(rèn)為是治療黃褐斑的金標(biāo)準(zhǔn)。印度學(xué)者Padhi等[11]比較口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合三聯(lián)霜與單獨(dú)使用三聯(lián)霜治療黃褐斑的療效。40例黃褐斑患者被隨機(jī)分為兩組，A組僅使用三聯(lián)霜，B組配合口服氨甲環(huán)酸250mg，每日2次，共治療8周。使用基線(xiàn)、4周和8周的黃褐斑區(qū)域嚴(yán)重程度指數(shù)(MASI)評(píng)估反應(yīng)。結(jié)果顯示口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合三聯(lián)霜治療黃褐斑效果更好，且在之后半年的隨訪(fǎng)過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)色素沉著等情況。

3 外用氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療

3.1 外用氨甲環(huán)酸聯(lián)合IPL

強(qiáng)脈沖光(Intense pulsed light，IPL)是一種非相干可見(jiàn)光，由于波段較寬(420nm-1400nm)，可對(duì)應(yīng)不同的靶色基進(jìn)行選擇性治療，對(duì)不同皮膚層次的色素性疾病均有一定療效。Chung等[12]采用半側(cè)臉對(duì)照的方式比較了IPL聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸與IPL聯(lián)合外用安慰劑治療13名亞洲女性黃褐斑的療效，并采用黑素指數(shù)及mMASI評(píng)估皮疹改善程度，結(jié)果顯示IPL聯(lián)合氨甲環(huán)酸局部使用可明顯提高黃褐斑的療效，對(duì)預(yù)防IPL術(shù)后色素沉著也有一定效果。

3.2 外用氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光

Laothaworn等[13]研究了外用3% 氨甲環(huán)酸聯(lián)合1064 nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效及不良反應(yīng)。參與者被隨機(jī)選擇一側(cè)臉使用Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光治療，另一側(cè)臉聯(lián)合外用3%氨甲環(huán)酸，連續(xù)治療8周。臨床反應(yīng)由mMASI評(píng)分和參與者評(píng)價(jià)決定。治療結(jié)束后，聯(lián)合治療組的mMASI評(píng)分顯著下降(p＜0.05)，而單獨(dú)激光治療組無(wú)明顯變化。患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由此可得，外用氨甲環(huán)酸作為輔助治療黃褐斑的療效優(yōu)于單獨(dú)使用1064 nm Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光。

3.3 外用氨甲環(huán)酸聯(lián)合口服藥物

在一項(xiàng)研究中[14]，100例黃褐斑患者被隨機(jī)分成兩組，A組患者口服氨甲環(huán)酸(250 mg，每日2次)，外用3%氨甲環(huán)酸(每日2次)治療。B組口服氨甲環(huán)酸(250 mg，每日2次)，局部20%壬二酸(每日)，持續(xù)6個(gè)月。每?jī)蓚€(gè)月隨訪(fǎng)一次，最長(zhǎng)隨訪(fǎng)6個(gè)月，療效以MASI評(píng)分為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，A組的平均MASI評(píng)分(6.06±5.06)明顯低于B組(10.62±7.43)(P=0.001)。由此可見(jiàn)，口服和外用3%氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑明顯優(yōu)于口服氨甲環(huán)酸加20%壬二酸治療黃褐斑。

4 局部導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療

4.1 導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光

透皮給藥技術(shù)，通過(guò)機(jī)械性損傷皮膚，使得藥物的透皮吸收增加，更深入、更均勻地進(jìn)入到真表皮，從而更好低提高黃褐斑的臨床治療效果[15-16]。

Tawfic等[17]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)半側(cè)臉對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行比較低能量CO2點(diǎn)陣激光與聯(lián)合局部使用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的效果。在30名黃褐斑患者的全臉進(jìn)行CO2點(diǎn)陣激光治療，功率12W，間距800mm，停留時(shí)間300us，疊加1，頻率1Hz。治療后隨機(jī)一側(cè)臉部外用或皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸溶液，間隔4-6周治療一次，共治療5次。在每次治療前和治療2周后進(jìn)行mMASI、黑色素指數(shù)（MI）、紅斑指數(shù)（EI）的評(píng)估。結(jié)果顯示低能量CO2點(diǎn)陣激光治療黃褐斑安全有效，而聯(lián)合外用及皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸的也有明確療效，但兩者并無(wú)明顯差異，可能需要進(jìn)一步研究。

4.2 導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合其他藥物

Feng等[18]分析研究了氨甲環(huán)酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療黃褐斑的療效。通過(guò)將180名黃褐斑患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸和谷胱甘肽，對(duì)照組單純外用對(duì)苯二酚軟膏治療，治療后觀察發(fā)現(xiàn)治療組的總體療效值得肯定，并且黃褐斑的面積及嚴(yán)重程度均得到了明顯改善，結(jié)論顯示還原性谷胱甘肽聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑可更好地提高整體療效。

Tehranchinia等[19]對(duì)55名雙側(cè)顴骨部位的黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)半臉對(duì)照研究。患者的兩側(cè)臉隨機(jī)分為T(mén)A+HQ組和HQ組。以MASI評(píng)分及滿(mǎn)意度4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間MASI評(píng)分在第16周的均值均顯著下降(P＜0.01)。TA+HQ組治療效果明顯優(yōu)于HQ組(P=0.001)。TA+HQ組患者對(duì)治療的滿(mǎn)意度明顯高于對(duì)照組，對(duì)苯二酚聯(lián)合氨甲環(huán)酸注射液可提高黃褐斑治療的療效。

5 討論

氨甲環(huán)酸是賴(lài)氨酸和止血?jiǎng)┑暮铣僧a(chǎn)物，可減少花生四烯酸的生成，導(dǎo)致促黑素細(xì)胞激素(MSH)減少，色素生成減少。目前，TA普遍用于局部、口服和注射治療黃褐斑。有研究表明，約90%的患者在口服TA 2-6個(gè)月后改善，相比之下，約95%的患者使用2%的TA外用制劑，3個(gè)月后改善[19]。然而，局部使用的氨甲環(huán)酸與口服相比，效果有限，療效也較差。研究表明，TA與其他療法聯(lián)合使用治療黃褐斑時(shí)，療效會(huì)提高[20-21]。由此此可見(jiàn)，目前口服氨甲環(huán)酸仍是主要的治療方法之一，而聯(lián)合激光、藥物等其他方法能更好地提高黃褐斑的療效。

氨甲環(huán)酸在口服給藥時(shí)，主要使用劑量為500-1500mg，每天分兩到三次服用，遠(yuǎn)低于止血的常用劑量.治療時(shí)間為1-6個(gè)月，通常1個(gè)月治療后可看到黃褐斑的病情改善。常見(jiàn)的副作用包括胃腸道不適和月經(jīng)不規(guī)律，嚴(yán)重的副作用如深靜脈血栓形成、大量肺栓塞和急性心肌梗死極為罕見(jiàn)，在低劑量TA治療黃褐斑的情況中曾出現(xiàn)[22]。外用及皮內(nèi)注射TA的耐受性良好，偶而出現(xiàn)輕微的局部不適感、燒灼感及紅斑，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用報(bào)道。

綜上所述，黃褐斑治療方法繁多，但由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果因多種因素而異，包括不同性別、皮膚類(lèi)型、種族的臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)的差異。單一治療療效較差，需要一個(gè)多模式的治療方法，以解決避光、炎癥反應(yīng)、色素沉著等影響因素，氨甲環(huán)酸是其中一種重要的治療方法?？诜?、外用及皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑相對(duì)安全有效，而進(jìn)一步了解黃褐斑的發(fā)病機(jī)制將有助于發(fā)現(xiàn)更多新的治療方法。