同型半胱氨酸與人體必需微量元素關(guān)系的研究進(jìn)展

尹洪順 陳 開

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科，四川 南充 637000

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫基 氨基酸，自1932 年Hcy 被發(fā)現(xiàn)以來，有研究表明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病及外周血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，這些疾病的一個(gè)共同特點(diǎn)是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）[1]。1975 年，McCully[2]提出了HHcy 可導(dǎo)致AS 的設(shè)想后并得到證實(shí)。近年來，由于生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)微量元素與AS 的形成有著密切聯(lián)系[3]，通過利用微量元素對Hcy 的干預(yù)從而達(dá)到對AS 的預(yù)防。

1 Hcy 的分級和必需微量元素定義

人體血漿中Hcy 的正常范圍為5～15 μmol/L，高于15 μmol/L 即稱為HHcy。根據(jù) Hcy 濃度，HHcy 可分為輕度（16～30 umol/L）、中度（31～100 umol/L）和重度（＞100 umol/L）[4]。體內(nèi)含量少于0.01%的元素稱為微量元素。生物體維持正常機(jī)能所必需的微量元素統(tǒng)稱為必需微量元素。到目前為止，已被確認(rèn)與人體健康和生命有關(guān)的必需微量元素有20 種，如鐵、銅、鋅、鈷、碘、砷、釩、硒、硼和鍶等[5]。

2 必需微量元素對Hcy 的影響

2.1 鐵對Hcy 的影響

鐵是人體含量最多的一種微量元素，是一種由自由基生成的強(qiáng)力催化劑，血清鐵升高，可促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞損傷。莊媛媛等[6]針對鐵負(fù)荷過度的中老年人研究中發(fā)現(xiàn)，鐵負(fù)荷過度組較正常人群組的血漿Hcy 水平顯著增高。鐵超負(fù)荷可將超氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S的氧自由基，誘導(dǎo)或產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，并且可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致AS。而HHcy 也可通過產(chǎn)生超氧化物及過氧化物，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血小板聚集，并與載脂蛋白B 形成復(fù)合物，易被巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致脂質(zhì)的沉積，從而導(dǎo)致AS[7]。Baggott 等[8]發(fā)現(xiàn)鐵可催化蛋氨酸、S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，AdoHcy）和胱硫醚形成Hcy。因此，鐵在一定條件下可以影響Hcy 的代謝。

2.2 銅對Hcy 的影響

銅具有許多生理功能，是與Hcy 代謝密切相關(guān)的一種微量元素。Tamura 等[9]發(fā)現(xiàn)在銅缺乏的老鼠中，血漿Hcy 水平升高，隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)老鼠血漿和肝臟中的谷胱甘肽（glutathione，GSH）也是增高的[10]，Tamura 等[9]認(rèn)為Hcy 的升高是因?yàn)榈鞍彼岷铣擅福╩ethionine synthase，MS ）活性降低所致。但Uthus 等[11]研究發(fā)現(xiàn)在銅缺乏的老鼠中，血漿Hcy 不是升高，而是降低的，并認(rèn)為Hcy 的降低是因?yàn)镚SH 的增加。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，MS 是一種銅依賴性酶，銅在體內(nèi)的缺乏與維生素B12 的缺乏都可導(dǎo)致Hcy 和5-甲基葉酸濃度升高，銅在體內(nèi)的含量對血漿Hcy 濃度起到一定的調(diào)節(jié)作用[12]。人體不能生產(chǎn)Hcy，需AdoHcy 在AdoHcy 水解酶的作用下生成腺苷（adenosine，Ado）和Hcy，AdoHcy 水解酶可以控制生物甲基化和Hcy 代謝[13]。研究表示，銅可增加細(xì)胞Hcy 的釋放[14]，說明銅可能是調(diào)節(jié)人體內(nèi)AdoHcy 水解酶的一個(gè)因素。而陳藎等[15]報(bào)道銅可以抑制AdoHcy 水解酶的活性，并且這個(gè)過程受濃度和時(shí)間的影響，然而銅抑制AdoHcy 水解酶活性的原理需進(jìn)一步研究。銅本身已被證明對心血管系統(tǒng)有益，可促進(jìn)血管生成，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)微管形成隱靜脈，HHcy 并不影響微管形成的過程，但銅和Hcy 結(jié)合就會(huì)導(dǎo)致顯著的抑制作用[16]，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[17]。陳曉鋒等[18]研究發(fā)現(xiàn)在患有冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者中，血漿中銅與Hcy 成一定正相關(guān)，并認(rèn)為 DM 在CHD 的冠狀動(dòng)脈硬化中起到一定的協(xié)同作用。Hotston 等[19]報(bào)道了Hcy 和銅相互作用可促進(jìn)兔海綿體平滑肌細(xì)胞5 型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 5，PDE5）的表達(dá)，可導(dǎo)致勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。銅與Hcy 存在著密切的聯(lián)系，在一定條件下可促進(jìn)Hcy 的釋放，并且HHcy 會(huì)伴隨著銅濃度的升高[20]，而兩者的結(jié)合可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷。

2.3 鋅對Hcy 的影響

鋅是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，與人體組織細(xì)胞的新陳代謝密切相關(guān)，對維持人體營養(yǎng)和健康至關(guān)重要。鋅可以抑制或減少過多的氧自由基，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，甚至可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些抗氧化的物質(zhì)。鋅的補(bǔ)充可以減少維生素C 的代謝，并且與維生素E 有協(xié)同作用[21]，從而防治AS。HHcy 孕婦在氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用下，胎心能發(fā)生畸形[22]。而近年來有研究發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)鋅可降低HHcy 孕鼠中胎心的畸形發(fā)生率[23]。Pakfetrat 等[24]在對一組終末期腎病患者的研究中，通過補(bǔ)鋅和安慰劑的對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鋅組Hcy 水平明顯低于安慰劑組。同樣，Heidarian[25]在對Ⅱ型糖尿病患者的研究中，通過補(bǔ)鋅試驗(yàn)組Hcy 水平明顯低于對照組，說明鋅可以降低Hcy 水平。Millian 等[26]證明了人類甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（betaine homocysteine methyltransferase，BHMT）是一種鋅金屬酶，補(bǔ)充鋅可能增加BHMT 活性，促使Hcy 在肝臟中再甲基化，以甜菜堿為甲基供體合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸（dimethylglycine，DMG）從而降低Hcy 水平。

2.4 鈷對Hcy 的影響

鈷在人體內(nèi)主要以維生素B12 及其衍生物的形式存在，鈷是維生素B12 的組成部分，通過腸道被吸收并形成維生素B12，而維生素B12 則是已知唯一含金屬的維生素，并且以輔酶的形式參與多種重要的代謝。維生素B12作為輔酶參與Hcy 再甲基化過程，通過葉酸循環(huán)，生成甲硫氨酸，降低Hcy 濃度。當(dāng)維生素B12 缺乏時(shí)，可造成Hcy 在體內(nèi)的堆積。Bilici 等[27]通過對全胃切除的胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，患者Hcy 水平明顯高于正常人群組，說明維生素B12 可作為一個(gè)獨(dú)立因素降低Hcy。HHcy可導(dǎo)致血栓的形成，對HHcy 的腦卒中患者補(bǔ)充維生素B12，不僅可以降低Hcy 水平，還可使損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞有所恢復(fù)[28]。維生素B12 是人類重要的營養(yǎng)物質(zhì)，鈷通過維生素B12 及其衍生物可以對HHcy 引起的心腦血管疾病起到預(yù)防和治療的作用，并且可以降低Hcy 水平。

2.5 碘對Hcy 的影響

碘是人體重要的微量元素，但在人體內(nèi)含量卻很少為20～50 mg，主要通過食物攝取，進(jìn)入人體的碘主要以碘離子的形式存在，并在腸道被吸收后 1/3 被甲狀腺攝取。研究認(rèn)為甲狀腺功能減退（又稱甲減）患者，Hcy 水平的增高與參與葉酸代謝酶的作用改變和腎功能改變有 關(guān)[29]。甲減患者甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）分泌減少，促甲狀腺激素（thyrotropic hormone，TSH）分泌增加。MCDemott 等[30]認(rèn)為TSH 濃度與Hcy 濃度存在對數(shù)直線關(guān)系，TSH 濃度變化可導(dǎo)致Hcy 濃度變化。甲減患者Hcy 濃度增加，Bicikova 等[31]在通過對甲狀腺癌患者行甲狀腺全切術(shù)后發(fā)現(xiàn)，Hcy 水平明顯增加。而甲狀腺功能亢進(jìn)（又稱甲亢）患者Hcy 水平輕度降低，當(dāng)甲亢患者和甲減患者得到治療后，血漿Hcy 水平可恢復(fù)正常[32]。 但目前還沒有證據(jù)證明亞臨床甲減患者與Hcy 有關(guān)，并且用甲狀腺素替代治療亞臨床甲減患者，并不能改變血漿Hcy 水平[33]。甲減患者代謝功能降低，可引起Hcy 代謝需要的酶活性降低，同時(shí)甲減患者胃腸道分泌和吸收功能降低，影響維生素B12 和葉酸的吸收，從而導(dǎo)致Hcy 代謝降低，造成Hcy 在體內(nèi)積聚。另外甲減患者易導(dǎo)致心動(dòng)過緩，使心排出量降低，導(dǎo)致腎血流不足，腎小球?yàn)V過率下降，Hcy 清除率下降等也會(huì)導(dǎo)致Hcy 水平上升。所以，碘在人體內(nèi)是通過TH 調(diào)節(jié)Hcy 的代謝。

2.6 砷對Hcy 的影響

砷是一種類金屬元素，在自然界廣泛存在，并有較強(qiáng)的毒性，且具有致癌性。急性砷中毒時(shí)，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、抽搐、四肢痙攣和呼吸麻痹，甚至死亡。慢性砷中毒時(shí)可導(dǎo)致心腦血管疾病、高血壓甚至可能致癌，在中國砷的致病性主要表現(xiàn)為飲用水砷中毒[34]。砷在人體內(nèi)主要通過氧化和還原甲基化途徑進(jìn)行代謝，其代謝產(chǎn)物主要為一甲基砷酸（monomethylarsenate ，MMA）和二甲基砷酸（dimethyl arsenate，DMA）[35]。S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl methionine，SAM）可以為砷代謝提供甲基，SAM 為甲硫氨酸循環(huán)中的代謝產(chǎn)物，而Hcy 則是該循環(huán)的中間產(chǎn)物，表明砷與Hcy 存在一定的關(guān)系。砷中毒可以干擾氨基酸代謝[36]，盧響響[37]在對砷的研究中發(fā)現(xiàn)，砷在一定條件下可使Hcy 水平升高，通過干擾Hcy代謝，增加砷的甲基化能力，使砷的代謝產(chǎn)物排泄增加，降低砷對機(jī)體的損害。在東南亞和南亞，人類飲用水中的砷含量較高，在通過對孟加拉國成年人的研究中發(fā)現(xiàn)，尿液中的MMA 與血漿Hcy 呈正相關(guān)，與血漿葉酸呈負(fù)相關(guān)，而DMA 與血漿Hcy 呈負(fù)相關(guān)，與血漿葉酸呈正相關(guān)[38]。近年來在對孟加拉國兒童的研究中也得到了相同的結(jié)果[39]，表明葉酸和Hcy 可參與砷的代謝。因此，砷可以影響Hcy 的代謝。

2.7 釩對Hcy 的影響

釩是自然界分布較廣的元素之一，但在人體內(nèi)的含量較低為10～20 mg，主要存儲(chǔ)在脂肪組織中。早期發(fā)現(xiàn)釩可以影響細(xì)胞糖代謝。近年來對釩的作用進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)釩具有降血糖[40]和抗癌的作用[41]，但釩對Hcy的影響研究較少。Wasa 等[42]在糖尿病老鼠的研究中發(fā)現(xiàn)釩可以降低Hcy。這種作用可能是因?yàn)殁C可以使GSH 發(fā)生氧化反應(yīng)，影響半胱氨酸（cysteine，Cys）代謝，增強(qiáng)Cys 分解[43]，從而增強(qiáng)Hcy 轉(zhuǎn)硫化途徑，促進(jìn)Hcy 的分解。釩對Hcy 的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.8 硒對Hcy 的影響

硒是對人和動(dòng)物都有益的一種微量元素，也是重要的抗氧化營養(yǎng)素，在人體內(nèi)的含量約為14～21 mg，主要在小腸被吸收，分布于除脂肪以外的大部分組織中。硒在人體內(nèi)的生物活性形式為硒蛋白，主要以酶的形式存在，如：谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx），硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）還原酶等。非酶類主要為硒蛋白P（selenoprotein P，Se-P）等，GPx 可以通過氧化GSH，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性，并具有加強(qiáng)維生素E 抗氧化作用，并且Se-P 也是重要的抗氧化劑[44]。Bunk 和Combs[45]在對硒缺乏的小雞研究中發(fā)現(xiàn)血漿Hcy是降低的。Hill 和Burk[46]在對Se 缺乏的老鼠中發(fā)現(xiàn)GSH是增加的，并且認(rèn)為是因?yàn)閞-谷氨酸半胱氨酸連接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）增加，導(dǎo)致谷氨酸半胱氨酸合成增加，從而導(dǎo)致GSH 增加。后來Uthus 等[47]發(fā)現(xiàn)在銅和硒均缺乏的老鼠中，血漿Hcy 明顯下降，而血漿GSH 則增加。硒的缺乏可能導(dǎo)致GPx 減少，GSH 氧化減少，合成增加，Cys 生成GSH 增加，促使Hcy 代謝增加。因此硒的缺乏可導(dǎo)致血漿Hcy 降低。

2.9 硼和鍶對Hcy 的影響

硼和鍶都是維持人體生命活動(dòng)的必需微量元素之一，Nielsen[48]發(fā)現(xiàn)硼可通過減少老鼠肝臟中的SAM，從而增加老鼠血漿中的Hcy 和Cys。但硼是如何通過降低SAM，進(jìn)而促進(jìn)Hcy 增加的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。鍶在人體內(nèi)主要存在于骨骼中，有研究表明含有鍶的藥物可以抗骨質(zhì)疏松，減少骨折的發(fā)生率[49]。Bayhan 等[50]發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松婦女中，鍶可以降低患者的血漿Hcy，并認(rèn)為Hcy 的增加可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，含鍶藥物通過降低血漿Hcy 水平從而降低骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，微量元素與Hcy 之間有著密切聯(lián)系，Hcy作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，及早的發(fā)現(xiàn)某些微量元素的變化對心腦血管疾病的早期診斷和治療可以提供參考。調(diào)節(jié)某些微量元素的含量可以降低Hcy，從而可降低心腦血管疾病的發(fā)病率。因此，對微量元素與Hcy 之間關(guān)系的研究有著廣闊的前景，利用微量元素對心腦血管疾病防治的研究，將為促進(jìn)人類的健康做出貢獻(xiàn)。