半夏瀉心湯化裁聯(lián)合蘭索拉唑三聯(lián)療法治療Hp相關(guān)消化性潰瘍

張沈曄 林榕 劉浩

摘要?目的：觀察半夏瀉心湯化裁聯(lián)合蘭索拉唑三聯(lián)療法治療幽門桿菌（Hp）相關(guān)消化性潰瘍的療效。方法：選取2017年5月至2018年5月大連市中醫(yī)醫(yī)院收治的Hp陽性消化性潰瘍患者90例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者給予蘭索拉唑三聯(lián)療法，觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用半夏瀉心湯化裁方，7 d為1個療程，連續(xù)用藥4個療程。比較2組治療方案的有效率、Hp根除率、胃腸激素、炎性因子、用藥安全性、復發(fā)率。結(jié)果：與對照組73.33%的有效率比較，觀察組的有效率高達91.11%，升高明顯（P<0.05）;觀察組、對照組的Hp根除率分別為77.78%、44.44%，以觀察組根除Hp效果更好（P<0.05）;觀察組患者治療后的胃腸激素SS水平升高明顯，MTL、GAS水平降低明顯（P<0.05）;血清中TNF-α、IL-6水平降低明顯，TGF-β水平升高明顯（P<0.05）;對照組不良反應發(fā)生率20.00%、復發(fā)率27.78%明顯高于觀察組的不良反應發(fā)生率6.67%、復發(fā)率3.70%（P<0.05）。結(jié)論：半夏瀉心湯化裁方聯(lián)合蘭索拉唑三聯(lián)療法治療Hp陽性消化性潰瘍療效肯定，利于根除Hp，用藥安全可靠，不易于復發(fā)，其機制可能與調(diào)控胃腸激素水平、抑制炎性因子表達有一定相關(guān)性。

關(guān)鍵詞?消化性潰瘍;幽門桿菌陽性;半夏瀉心湯;蘭索拉唑;三聯(lián)療法;胃腸激素;炎性反應因子;中西醫(yī)結(jié)合

Abstract?Objective：To observe the efficacy of Banxia Xiexin Decoction Huazai Formula combined with triple therapy of lansoprazole in the treatment of Hp-associated peptic ulcer.Methods：A total of 90 patients with Hp-positive peptic ulcer in Dalian Traditional Chinese Medicine Hospital were divided into an observation group and a control group according to the random number table，with 45 cases in each group.Patients in the control group were given the triple therapy of lansoprazole，while patients in the observation group were treated with Banxia Xiexin Decoction Huazai Formula on the basis of the control group.A course of treatment lasted for 7 days，with 4 consecutive courses of medication.The effective rate，Hp eradication rate，gastrointestinal hormones，inflammatory factors，medication safety and recurrence rate of the 2 groups were compared.Results：Compared with the effective rate of 73.33% in the control group，the effective rate of 91.11% in the observation group was significantly increased（P<0.05）.The eradication rates of Hp in the observation group and the control group were 77.78% and 44.44% respectively，and the eradication effects of Hp in the observation group was better（P<0.05）.After treatment，patients in the observation group showed significant increase in gastrointestinal hormone SS level and significant decrease in MTL and GAS levels（P<0.05）.Serum levels of TNF-αand IL-6 were significantly decreased and TGF-β were significantly increased（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the control group was 20.00% and the recurrence rate was 27.78%，which were significantly higher than that in the observation group of 6.67% and 3.70%（P<0.05）.Conclusion：Pinxia Xiexin Decoction Huazai Formula combined with triple therapy of lansoprazole in the treatment of Hp-associated peptic ulcer has a positive curative effects，which is conducive to the eradication of Hp，with safe and reliable drug use，and it is not easy to relapse.The mechanism may be related to the regulation of gastrointestinal hormone levels and the inhibition of inflammatory factor expression.

Keywords?Peptic ulcer; Positive for h.pylori; Banxia Xiexin Decoction; Lansoprazole; Triple therapy; Gastrointestinal hormones; Inflammatory cytokines; Combination of traditional Chinese and Western medicine

中圖分類號：R256.3;R2-031;R573.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.025

消化性潰瘍（Peptic Ulcer，PU）是一種發(fā)生于十二指腸與胃部的慢性潰瘍，發(fā)病初期多伴有反酸、輕微疼痛等胃部不適癥狀，可自行緩解;隨著病情的進展，機體消化道黏膜受損嚴重，嚴重者可出現(xiàn)胃出血、穿孔等并發(fā)癥，甚至癌變[1]。臨床報道普遍認為，PU的發(fā)病與Hp感染關(guān)系密切，Hp未徹底根除或再次感染與PU的復發(fā)有直接關(guān)系[2]。西醫(yī)臨床主要給予基于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的三聯(lián)療法，但是長期使用可導致患者產(chǎn)生耐藥性，且抗菌藥物存在不合理使用的現(xiàn)象，停藥后容易復發(fā)，療效欠佳[3]。近年來，中醫(yī)藥被報道治療PU可使?jié)兠骘@著縮小，具有良好的根治效果[4]。中醫(yī)學認為，PU患者臨床多表現(xiàn)為寒熱錯雜、虛實夾雜的病理變化，半夏瀉心湯載于《傷寒雜病論》，是寒熱并用、辛開苦降的代表方。有關(guān)綜述報道發(fā)現(xiàn)，該方加減在改善消化道炎癥、調(diào)節(jié)胃腸動力、抗?jié)?、抗Hp及抗癌等方面具有很好的療效[5]。因此，本研究對PU患者采用半夏瀉心湯加減聯(lián)合蘭索拉唑三聯(lián)療法治療取得了滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年5月至2018年5月大連市中醫(yī)醫(yī)院就診的Hp陽性消化性潰瘍患者90例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組45例。對照組中男27例，女18例，年齡25～70歲，平均年齡（43.26±3.17）歲，病程6個月至10年，平均病程（3.50±1.27）年;體質(zhì)量指數(shù)（22.57±3.51）kg/m;潰瘍數(shù)目（3.04±0.25）個;潰瘍類型：復合性潰瘍7例，胃潰瘍25例，十二指腸球部潰瘍13例;觀察組中男29例，女16例，年齡25～70歲，平均年齡（42.87±2.92）歲，病程6個月至10年，平均病程（3.47±1.23）年;體質(zhì)量指數(shù)（22.61±3.47）kg/m;潰瘍數(shù)目（3.11±0.23）個;潰瘍類型：復合性潰瘍6例，胃潰瘍27例，十二指腸球部潰瘍12例;2組患者的一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：20170501）。

1.2?診斷標準?1）西醫(yī)診斷符合《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[6]中有關(guān)消化性潰瘍的相關(guān)診斷標準：a.患者上腹痛明顯，用餐后加重;b.經(jīng)X線鋇餐檢查可見龕影及黏膜皺襞集中等征象;c.內(nèi)鏡檢查可見胃或腸部有潰瘍，邊緣腫脹、紅潤、光滑而柔軟，呈橢圓或圓，底部平整、邊緣整齊，潰瘍面為灰白色或褐色苔膜覆蓋。2）中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中有上熱下寒證的標準確診。主癥：a.上腹疼痛;b.噯氣或矢氣則舒;c.心下痞滿;d.腸鳴下利。次癥：a.泛吐酸水;b.胸悶;c.納差;d.四肢不溫。舌脈：舌苔薄白，脈弦。上述主癥a.必須具備，加次癥2項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3?納入標準?1）內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍病灶;2）經(jīng)14C呼氣試驗或快速尿素酶檢查結(jié)果顯示Hp感染陽性者;3）符合上述診斷標準;4）所有患者均經(jīng)臨床癥狀、內(nèi)鏡檢查、X線鋇餐檢查確診;5）患者自愿受試，簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）中醫(yī)證型不符者;2）合并不同程度胃出血或胃穿孔者;3）合并其他類型消化道疾病、穿鑿性潰瘍、腫瘤者;4）臟腑器質(zhì)性病變者;5）既往或現(xiàn)存嚴重心理障礙、精神疾病者;6）入組前4周內(nèi)有抗生素、質(zhì)子泵抑制劑等藥物治療史者;7）妊娠期或哺乳期婦女;8）合并有可能影響研究結(jié)果的其他疾病者。

1.5?脫落與剔除標準?1）臨床資料不完整影響結(jié)果判定者;2）用藥過程中嚴重過敏反應需中止研究者;3）未嚴格按照醫(yī)囑用藥者;4）治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件退出者;5）自然脫落，失訪者。

1.6?治療方法?對照組患者給予蘭索拉唑+克拉霉素+阿莫西林三聯(lián)療法：蘭索拉唑鈉腸溶膠囊（汕頭經(jīng)濟特區(qū)鮀濱制藥廠，國藥準字H10980136）30 mg/次，1次/d;克拉霉素片[廣東逸舒制藥股份有限公司（原廣東逸舒制藥有限公司），國藥準字H20059139]0.125 g/次，2次/d;阿莫西林膠囊[石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，國藥準字H13023964]0.5 g/次，2次/d;7 d為1個療程，連續(xù)用藥4個療程。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用半夏瀉心湯化裁而成的湯劑內(nèi)服，處方如下：薏苡仁20 g，法半夏15 g、炒黨參、木瓜各15 g，瓦楞子12，黃芩、白及各10 g，海螵蛸9 g，陳皮8 g，甘草、炒黃連各6 g，三七末、干姜各4 g，大棗5枚。隨癥加減，腹脹嚴重者加入枳殼15 g;上腹疼痛甚者加入延胡索12 g;口苦甚者加入連翹15 g;情志不暢甚者加入合歡皮15 g、佛手9 g;噯氣者加代赭石12 g;反酸者加入海螵蛸15 g;乏力甚者加入炒白術(shù)15 g;每日1劑，藥物均來自大連市中醫(yī)醫(yī)院藥房，由煎煮室同一專業(yè)人員統(tǒng)一代煎后服用，7 d為1個療程，連續(xù)用藥4個療程。

1.7?觀察指標?1）采用快速尿素酶試驗法測定Hp的轉(zhuǎn)陰情況，計算Hp清除率;2）治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，離心后取上清液置于-80 ℃待驗。用放射免疫法測定監(jiān)測血漿胃腸激素胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、生長抑素（SS）水平;3）用酶聯(lián)免疫法測定2組血清腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transformation of Growth Factor-β1，TGF-β1）水平變化，試劑盒由上海萬疆生物科技有限公司提供，操作嚴格按照說明書進行。4）觀察治療過程中患者頭痛、胃腸不適、嗜睡、口干等不良反應發(fā)生率。5）隨訪1年后，統(tǒng)計復發(fā)率。

1.8?療效判定標準?治愈：胃鏡下周圍炎性反應及潰瘍完全不見，經(jīng)14C呼氣試驗結(jié)果顯示Hp陰性;顯效：潰瘍基本消失，仍有周圍炎性反應，經(jīng)14C呼氣試驗結(jié)果顯示Hp陰性;有效：潰瘍面積縮小至少50%，經(jīng)14C呼氣試驗結(jié)果顯示部分Hp陰性;無效：達不到有效標準[7]。

1.9?統(tǒng)計學方法?采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者有效率比較?與對照組73.33%的有效率比較，觀察組的有效率高達91.11%，升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者Hp根除率比較?觀察組對照組的Hp根除率分別為77.78%、44.44%，以觀察組根除Hp效果更好，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者消化性潰瘍患者胃腸激素水平比較?治療后與對照組組間比較，觀察組患者的胃腸激素SS水平升高明顯，MTL、GAS水平降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者炎性反應因子水平比較?治療后與對照組組間比較，觀察組患者的血清中TNF-α、IL-6水平降低明顯，TGF-β水平升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5?用藥安全性、復發(fā)率?1）對照組出現(xiàn)頭痛3例，胃腸不適4例，嗜睡1例，口干1例，不良反應發(fā)生率為20.00%;觀察組出現(xiàn)頭痛1例，胃腸不適2例，不良反應發(fā)生率為6.67%;均癥狀輕微，未給予特殊處理，自行緩解，均未見嚴重肝腎功能損傷等不良反應，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2）隨訪1年，觀察組27例痊愈患者中，復發(fā)1例，復發(fā)率3.70%;對照組18例痊愈患者中，復發(fā)5例，復發(fā)率27.78%;差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3?討論

消化性潰瘍是消化內(nèi)科較為常見的疾病，現(xiàn)代醫(yī)學認為，其發(fā)病與胃黏膜破損、幽門螺桿菌感染、消化酶分泌異常、藥物不合理應用等有關(guān)，易反復發(fā)作，如不能及時控制病情，易引發(fā)消化道出血甚至癌變[8]。現(xiàn)階段西醫(yī)臨床對于Hp陽性PU的治療方案以抑酸+根除Hp為主，三聯(lián)療法作為根除Hp感染的一線方案，具有效果顯著、安全便捷的優(yōu)點[9]。蘭索拉唑為質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯?，能夠選擇性抑制胃壁細胞的ATP酶，抑制胃酸分泌和幽門螺桿菌，治療各種原因引起的胃酸分泌過盛、胃及十二指腸潰瘍，保護和促進消化道黏膜潰瘍愈合[10]。有臨床報道證實，蘭索拉唑+克拉霉素+阿莫西林三聯(lián)療法治療后，PU患者的胃酸分泌顯著減少，潰瘍面直徑顯著縮小[11]，但受耐藥性及不良反應等因素的影響，三聯(lián)療法對Hp的清除率已經(jīng)下降至60%～70%，且容易復發(fā)。近年來，中醫(yī)藥在根除Hp方面的優(yōu)勢日趨明顯，其聯(lián)合三聯(lián)療法的Hp根除率較高，逐漸得到臨床認可[12]。

PU屬于中醫(yī)學“泛酸”“胃脘痛”“痞滿”等范疇，患者多因飲食不節(jié)、情志不遂等導致脾胃受損、肝胃不和，陽熱內(nèi)盛，積滯濕阻，又恣食生冷之品進會致寒熱錯雜之證，日久胃絡痹阻、胃失和降?？梢姡疅徨e雜、虛實夾雜、胃失和降是PU的關(guān)鍵病機特點，治宜以辛開苦降、寒熱平調(diào)為要[13]。半夏瀉心湯首載于《傷寒論》，功可和中降逆、平調(diào)寒熱，其化裁方中法半夏和胃降逆、止嘔散結(jié);現(xiàn)代醫(yī)學認為，半夏能降低胃酸濃度，促進胃黏膜修復;黃連、黃芩苦寒降逆以泄其熱;現(xiàn)代醫(yī)學認為，二者具有廣譜抗菌效果，能抑制Hp生長，保護胃黏膜;干姜辛溫開結(jié)以散其寒;炒黨參健脾益氣，養(yǎng)胃和中;白及護胃斂瘡;白及能夠降低血清中TNF-α與IL-6，調(diào)節(jié)胃黏膜環(huán)氧化酶的表達水平，升高PGE2、減少ET，從而有效減輕大鼠胃黏膜的損傷，促進潰瘍愈合[14]。薏苡仁甘淡微寒，功可健脾益氣、泄熱消濁;木瓜化痰順氣、通絡止痛;動物研究證實，木瓜總?cè)坪蛫W美拉唑聯(lián)用可顯著增加胃黏膜血流量，降低胃內(nèi)分泌物總酸度和黏膜損傷，降低血液和胃組織中TNF-α等促炎因子含量和表達，上調(diào)促進黏膜細胞增殖因子和保護因子蛋白的表達，促進胃潰瘍大鼠的愈合[15]。三七活血化瘀、通絡止痛;三七能改善胃黏膜局部的微循環(huán)，促進潰瘍愈合;瓦楞子制酸止痛;瓦楞子及不同炮制品組均能明顯降低胃黏膜潰瘍指數(shù)和胃液pH值，顯著升高大鼠血清中超氧化物歧化酶含量及血管內(nèi)皮生長因子含量，降低大鼠血清中丙二醛含量，減輕黏膜的自由基損傷，發(fā)揮潰瘍保護機制[16]。海螵蛸解痙止痛、止酸斂瘡;陳皮健脾和中，行氣化痰;甘草調(diào)和諸藥;大棗調(diào)和脾胃、補益中氣;全方寒溫平調(diào)，以平為期，共奏辛開苦降、消濁愈瘍、和胃止痛之功。本文研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的Hp根除率更高，且不良反應發(fā)生率明顯降低，用藥更安全，隨訪1年復發(fā)率更低（P<0.05）;這說明，較三聯(lián)療法比較，加用半夏瀉心湯化裁方聯(lián)合干預藥證相應，更利于殺滅Hp，修復潰瘍創(chuàng)面，且用藥安全可靠，更利于達到根治效果。婁淑哲等[17]最新報道證實，半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)血管舒縮因子NO及ET-1的含量，從而達到保護胃黏膜、促進胃黏膜修復的目的。王江等[18]報道證實，半夏瀉心湯能有效升高胃黏膜生長因子的陽性表達，刺激潰瘍底部肉芽組織中微血管的形成，通過修復微血管網(wǎng)、結(jié)締組織和促進血管、腺體組織生成進一步發(fā)揮加速潰瘍愈合的作用。另外，半夏瀉心湯還可通過抑制炎性反應遞質(zhì)的表達而改善胃腸激素水平，從而使胃黏膜微灌注改善，起到胃黏膜保護作用。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，胃黏膜受損后長時間的氧供不足，發(fā)生一定程度的缺血、缺氧，減慢其血流，影響上皮組織的再生力，且低氧環(huán)境能夠誘導胃泌素與組胺的分泌，誘發(fā)潰瘍[19]。本文證實，PU患者存在不同程度的胃腸激素異常變化，與顧景輝等[20]報道結(jié)果一致。SS屬于胃腸道激素及神經(jīng)肽，是胃黏膜防御因子，能抑制GAS的分泌，降低胃酸、胃蛋白酶的水平，改善胃壁細胞的敏感性[21]。有關(guān)報道證實，SS水平升高可提高黏膜的抗損傷、抗氧化應激功能[22];MTL主要分泌于小腸內(nèi)，是由Mo細胞分泌的胃腸道激素，能調(diào)節(jié)胃腸運動，促進胃收縮及小腸分節(jié)運動，臨床報道證實，MTL的水平升高可促進胃酸分泌，加重消化性潰瘍病情;GAS是由十二指腸或胃竇部黏膜中G細胞分泌的小分子肽類物質(zhì)，能促進胃酸及胃蛋白酶的分泌，還能促使胃黏膜生長;結(jié)合本文研究結(jié)果分析可知，觀察組患者胃腸激素SS水平升高更明顯，MTL、GAS水平降低更明顯（P<0.05），這證實，加用半夏瀉心湯化裁方聯(lián)合干預能進一步調(diào)節(jié)HP相關(guān)PU患者胃腸激素的分泌，從而抑制胃酸釋放，減輕胃腸道黏膜損傷，修復潰瘍。

諸多報道證實，PU患者受到HP感染后，可介導免疫反應的產(chǎn)生，促進炎性反應細胞因子釋放，造成胃黏膜損害，而進一步形成潰瘍。因此，多種炎性遞質(zhì)參與其病情進展[23]。TNF-α能夠促進炎性細胞聚集與黏附，誘發(fā)炎性反應，損傷十二指腸黏膜保護屏障;IL-6能誘導肝細胞生成急性期蛋白，加重炎性反應，參與PU的發(fā)生發(fā)展[24];TGF-β作為一種活性多肽，存在系列生物學作用，能夠誘導炎性反應細胞及成纖維細胞聚集于創(chuàng)面組織，促進肉芽組織及表皮的生長，利于創(chuàng)面的修復[25]。本文中，觀察組患者觀察組患者的血清中TNF-α、IL-6水平降低明顯，TGF-β水平升高明顯（P<0.05），這證實，加用半夏瀉心湯化裁方能進一步抑制HP相關(guān)PU患者炎性反應遞質(zhì)的表達，減輕胃腸黏膜的炎性反應損傷，有效促進潰瘍愈合，推斷這可能是觀察組起效的機制之一。

綜上所述，本文創(chuàng)新性地以PU患者胃腸激素、炎性反應遞質(zhì)水平變化為切入點觀察加用半夏瀉心湯化裁方聯(lián)合干預的臨床效果，謹守“上熱下寒”證PU的病機特點，有利于創(chuàng)面的愈合，收獲理想效果，藥物不良反應較小，不易于復發(fā)，可能與其胃腸激素的分泌、抑制炎性遞質(zhì)表達有關(guān)，值得臨床借鑒推廣。

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（2019-06-17收稿?責任編輯：蒼寧）